Alfa-lipoinė rūgštis glaukoma sergantiems asmenims: neurovaskulinė antioksidantų strategija

Glaukoma yra progresuojanti regos nervo neuropatija, kuriai esant padidėjęs akispūdis, kraujagyslių nepakankamumas ir oksidacinis stresas prisideda prie tinklainės ganglijinių ląstelių (TGL) pažeidimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Glaukomos atveju per didelis reaktyviųjų deguonies rūšių (RDR) kiekis ir sutrikusi antioksidantinė apsauga sukelia DNR, baltymų ir lipidų oksidaciją tinklainėje ir regos nerve (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Todėl antioksidantų sistemos stiprinimas yra labai svarbus. Alfa-lipoinė rūgštis (ALR) yra stiprus, natūraliai atsirandantis antioksidantas, galintis moduliuoti redokso pusiausvyrą ir palaikyti neurovaskulinę sveikatą. Ji sulaukė dėmesio dėl savo poveikio sergant neurodegeneracinėmis ir kraujagyslių ligomis, įskaitant diabetinę neuropatiją ir su amžiumi susijusius sutrikimus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Čia apžvelgiame įrodymus, kad ALR gali sumažinti oksidacinį stresą, pagerinti endotelio funkciją ir apsaugoti regos nervo struktūrą, remdamiesi gyvūnų glaukomos modeliais, žmonių duomenimis ir įžvalgomis iš diabeto bei senėjimo tyrimų.

Alfa-lipoinės rūgšties, kaip antioksidanto, mechanizmai

Alfa-lipoinė rūgštis (ALR), dar žinoma kaip tiokto rūgštis, yra trumpųjų grandinių sieros turinti riebalų rūgštis, sintetinama mitochondrijose. Savo redukuota forma (dihidrolipoine rūgštimi) ji neutralizuoja RDR ir reaktyviąsias azoto rūšis, atkuria oksiduotus lipidus ir baltymus bei regeneruoja endogeninius antioksidantus, tokius kaip glutationas ir vitaminai C/E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALR yra unikali tuo, kad yra tiek tirpi riebaluose, tiek vandenyje, todėl gali plačiai pasiskirstyti audiniuose ir ląstelių skyriuose. Ji taip pat veikia kaip kofaktorius mitochondrijų energijos apykaitoje, palaikydama ATP gamybą didelės paklausos ląstelėse, tokiose kaip neuronai. Kartu šios savybės rodo, kad ALR gali sustiprinti senstančios tinklainės antioksidantinę apsaugą ir sumažinti glaukomos sukeltą oksidacinę žalą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pažymėtina, kad ALR sąveikauja su pagrindiniais senėjimo keliais. Klasikinis tyrimas parodė, kad su amžiumi susijęs antioksidanto reguliatoriaus Nrf2 ir glutationo sintezės sumažėjimas žiurkių kepenyse buvo atitaisytas, skiriant ALR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALR padidino branduolio Nrf2 ir glutationą sintetinančių fermentų ekspresiją senų gyvūnų organizme, atkurdamas redokso pusiausvyrą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Platesne prasme, ALR lygiai mažėja su amžiumi, o papildai parodė naudą su amžiumi susijusių sutrikimų (pvz., Parkinsono ir Alzheimerio ligų) modeliuose (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi ALR gali neutralizuoti oksidacines patologijas, būdingas senėjimui ir glaukomai.

Neuroapsauga ir tinklainės ganglijinės ląstelės

Gyvūnų glaukomos ir regos nervo pažeidimo modeliai tiesiogiai įrodo, kad ALR palaiko TGL sveikatą. DBA/2J pelės modelyje (genetinis glaukomos modelis) ALR dietos žymiai apsaugojo nuo glaukomos sukeltų TGL praradimo. Pelės, kurioms buvo duota ALR (tiek profilaktiškai, tiek po glaukomos atsiradimo), parodė daugiau išgyvenusių TGL ir išsaugotą aksonų transportą nei negydytos kontrolinės grupės pelės (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALR dietos taip pat padidino antioksidantų genų/baltymų ekspresiją ir sumažino tinklainės lipidų peroksidacijos, baltymų nitrinimo ir DNR oksidacijos žymenis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, ALR sulėtino glaukomos progresavimą pelėms, stiprindama antioksidantinę apsaugą ir tiesiogiai apsaugodama TGL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Žiurkių regos nervo sutraiškymo modelyje (ūmus pažeidimas, imituojantis glaukomos aspektus) profilaktinė ALR injekcija padidino TGL išgyvenamumą 39 % (palyginti su ~28 % po pažeidimo) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALR gydytos žiurkės turėjo žymiai didesnį TGL skaičių ir padidėjusią neuroprotekcinių faktorių (eritropoetino receptoriaus ir neurotrofino-4/5) ekspresiją tinklainėje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atradimai pabrėžia ALR neuroprotekcinį veiksmingumą regos nervo pažeidimo atveju: ji skatina TGL išgyvenamumą ir gali įjungti endogeninius atkuriamuosius kelius.

#### Sinergija su kitais antioksidantais

ALR neveikia viena; ji sinergizuoja su vitaminais ir kitais antioksidantais. Ji gali regeneruoti oksiduotą vitaminą C ir glutationą, stiprindama bendrą antioksidantų tinklą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eksperimentinėse sąlygose ALR kartu su vitaminu E sumažino oksidacinius žymenis labiau nei kiekvienas atskirai (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Gyvūnų tyrimai, derinantys ALR su vitaminais C ir E (plius insulino gydymas), parodė smegenų lipidų vientisumo apsaugą diabeto modeliuose (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Konkrečiai, glaukoma sergantiems pacientams 6 mėnesių tyrimo metu buvo duotas papildas, kuriame buvo R-ALR su vitaminu C/E, liuteinu, zeaksantinu, cinku, variu ir DHR (omega-3 riebalų rūgštis). Šis režimas žymiai padidino sisteminį antioksidantinį pajėgumą (aukštesnis bendras antioksidantų statusas) ir sumažino lipidų peroksidus, stabilizuodamas glaukomos pacientų akių sveikatos parametrus be šalutinio poveikio (www.sciencedirect.com). Pacientai pranešė apie pagerėjusią ašarų funkciją ir mažiau sausų akių simptomų, o tai rodo, kad ALR + ko-antioksidantai gali būti naudingi ir akies paviršiui (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com).

Omega-3 riebalų rūgštys taip pat gali papildyti ALR. Kelios grupės pažymi, kad glaukoma sergantiems pacientams yra mažesnis DHR kiekis plazmoje, o DHR ir vitaminų papildai pagerino regos lauko indeksus (www.sciencedirect.com). Apibendrinant, šie duomenys rodo, kad daugiakomponentės antioksidantų strategijos – derinant ALR su vitaminais E/C arba omega-3 – gali suteikti papildomą neurovaskulinės tinklainės apsaugą (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Endoteliniai ir kraujagyslių efektai

Kraujagyslių disfunkcija ir prasta regos nervo perfuzija yra svarbūs glaukomos veiksniai. ALR vazoprotekciniai veiksmai gali padėti palaikyti regos nervo sveikatą. Diabeto ir metabolinių ligų modeliuose ALR atkuria endotelio funkciją. Pavyzdžiui, senos diabetu sergančios žiurkės, maitinamos daug riebalų turinčia dieta, išsivysto azoto oksido (AO) trūkumai ir endotelio disfunkcija, tačiau ALR gydymas „visiškai atitaisė“ oksidacinės žalos žymenų (malondialdehido, nitrotirozino) padidėjimą ir pagerino kraujagyslių disfunkciją bei mikroalbuminuriją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanizmas apėmė endotelio azoto oksido sintazės (eNOS) sujungimą ir padidėjusį AO biologinį prieinamumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, pelėms, kurioms buvo taikoma lėtinė protarpinė hipoksija (miego apnėjos ir kraujagyslių streso modelis), dietinė ALR (0,2% m/m) atitaisė endotelio disfunkciją ir užkirto kelią eNOS atskyrimui (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALR sumažino sisteminį oksidacinį stresą ir uždegimą šiems gyvūnams, išlaikydama AO signalizaciją (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Analogiškai, akyje ALR galėtų pagerinti akies kraujotaką ir kapiliarų sveikatą. Tiesą sakant, pagerėjusi mikrocirkuliacija yra vienas iš siūlomų ALR naudos diabetinės neuropatijos (kai pažeidžiami smulkūs nervų kraujagysles) mechanizmų (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie kraujagyslių efektai gali padėti palaikyti maistinių medžiagų ir deguonies tiekimą regos nervui, dar labiau sulėtinant glaukomos pažeidimus. Nors tiesioginių tyrimų apie akies perfuziją esant glaukomai trūksta, žinoma ALR vazodilatacinė ir antioksidacinė sinergija rodo neurovaskulinį apsauginį vaidmenį, susijusį su glaukoma.

Gyvūnų modeliai prieš žmonių duomenis

Gyvūnų duomenys tvirtai patvirtina ALR neuroprotekcinį vaidmenį į glaukomą panašiomis sąlygomis. Kaip minėta, lėtinė antioksidantų terapija su ALR glaukomos modelio pelėms padidino TGL išgyvenamumą ir sumažino tinklainės oksidacinį stresą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ūminių pažeidimų modeliuose ALR žymiai išsaugojo TGL skaičių po regos nervo sutraiškymo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie struktūriniai rezultatai rodo gebėjimą sulėtinti pažeidimų progresavimą ląstelių lygmeniu.

Žmonėms duomenų yra daug mažiau. Nė vienas didelis atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas neįvertino ALR konkrečiai glaukomos regos lauko progresavimui ar regos nervo struktūrai. Vienas atviras tyrimas davė glaukomos pacientams ALR turintį papildą (kaip minėta) 6 mėnesius ir nustatė stabilius akies matavimus su pagerėjusiais oksidacinio streso žymenimis (www.sciencedirect.com). Apie regos laukus nebuvo konkrečiai pranešta, tačiau autoriai pažymėjo glaukomos parametrų „stabilizavimą“ (www.sciencedirect.com). Iš esmės, per 6 mėnesius ligos pablogėjimo nebuvo (priešingai nei tikimasi progresuojančios glaukomos atveju) ir nebuvo pastebėta jokio šalutinio poveikio (www.sciencedirect.com).

Kitas susijęs tyrimas su žmonėmis nagrinėjo ūminį optinį neuritą (išsėtine skleroze sergantiems pacientams), naudojant didelę peroralinę ALR dozę (1200 mg per dieną 6 savaites) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šiame kontroliuojamame tyrime ALR buvo saugi ir gerai toleruojama, tačiau tyrimo galia buvo nepakankama neuroprotekcijai įrodyti, ir nebuvo nustatyta reikšmingo skirtumo tinklainės nervo skaidulų sluoksnio suplonėjime (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pažymėtina, kad net vartojant ALR, paveiktos akies RNFL suplonėjo nuo ~108 µm iki ~79 µm per 24 savaites (panašiai kaip ir vartojant placebo) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Šiuo metu nėra įrodymų, kad ALR gali atkurti regos laukus ar panaikinti regos nervo pažeidimus glaukomos pacientams. Didžioji dalis palaikymo jos naudojimui remiasi analogija su kitomis neurodegeneracinėmis ligomis. Nepaisant to, šalutinio poveikio nebuvimas tyrimuose su žmonėmis (ir ilgalaikis vartojimas sergant metaboliniais sutrikimais) yra skatinantis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Norint patvirtinti bet kokią naudą regos funkcijai ar struktūros išsaugojimui pacientams, reikėtų gerai suplanuotų glaukomos tyrimų.

Ryšys su diabetine neuropatija ir senėjimu

Alfa-lipoinė rūgštis yra gerai ištirta diabetinės sensorimotorinės neuropatijos atveju – tai būklė, turinti bendrų oksidacinio ir metabolinio streso veiksnių su glaukoma. Daugybė tyrimų ir metaanalizių rodo, kad ALR (paprastai 600–1200 mg/dieną) pagerina neuropatinius simptomus ir nervų funkciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, didelė peroralinės ALR diabetinės neuropatijos metaanalizė pranešė apie reikšmingą skausmo balų ir sensorinių nusiskundimų sumažėjimą (priklausomai nuo dozės), tikriausiai pagreitinant gliukozės panaudojimą ir pagerinant mikrocirkuliaciją (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Intraveninė ALR (600–1200 mg) taip pat pakartotinai parodė, kad ji pagreitina nervų laidumo atkūrimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie rezultatai pabrėžia ALR vaidmenį gerinant nervų sveikatą sergant metabolinėmis ligomis. Mechanizmai (sumažintas oksidacinis stresas, pagerėjusi kraujotaka) yra tiesiogiai analogiški tiems, kurie reikalingi sergant glaukoma, todėl neuropatijos literatūra patvirtina ALR kaip neuroprotekcinį agentą.

Iš senėjimo perspektyvos ALR laikoma geroprotekciniu antioksidantu. Kaip minėta, ląstelių ALR kiekis mažėja su amžiumi, todėl ląstelės tampa labiau pažeidžiamos oksidacinės žalos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Buvo pasiūlyta, kad papildai gali sumažinti su amžiumi susijusį pablogėjimą. Iš tiesų, padidindama Nrf2 ir atitaisydama su amžiumi susijusį glutationo praradimą, ALR neutralizuoja klasikinį senėjimo požymį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lėtinis ALR gydymas senuose gyvūnų modeliuose taip pat buvo susietas su pagerėjusia pažinimo ir tinklainės funkcija (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis ryšys rodo, kad pagyvenusiems glaukomos pacientams ALR gali padėti spręsti tiek ligai būdingą oksidacinį stresą, tiek bendrą antioksidantų pajėgumo sumažėjimą, atsirandantį su amžiumi.

Saugumo ir dozavimo aspektai

Alfa-lipoinė rūgštis paprastai yra gerai toleruojama tiriamomis dozėmis. Peroralinės dozės iki 1200 mg per dieną buvo saugiai naudojamos tyrimuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, optinio neurito tyrime buvo skiriama 1200 mg per dieną 6 savaites, pasiekiant gerą pacientų laikymąsi ir nepasireiškiant rimtiems nepageidaujamiems reiškiniams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, glaukomos papildų tyrimas (derinantis ALR su kitomis maistinėmis medžiagomis) per 6 mėnesius nepranešė apie jokį su gydymu susijusį šalutinį poveikį (www.sciencedirect.com). Dažnas lengvas ALR poveikis gali apimti virškinimo sutrikimus ar odos bėrimą, tačiau tai pasitaiko retai.

Unikalus saugumo klausimas yra hipoglikemijos rizika. Gerindama gliukozės pasisavinimą, ALR gali sumažinti cukraus kiekį kraujyje. Rečiau ALR buvo siejama su autoimuniniu insulino sindromu (AIS) jautriems asmenims. AIS yra būklė, kai autoantikūnai prisijungia prie insulino, sukeldami svyruojančią hipoglikemiją. Daugybė atvejų pranešimų (daugiausia iš Rytų Azijos) aprašo pacientus, kuriems išsivystė sunki hipoglikemija praėjus kelioms savaitėms po ALR papildų vartojimo, su dideliais insulino antikūnų titrais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie pacientai dažnai turėjo HLA-DR4 aleles ir pasveiko nutraukus ALR vartojimą. Sveikatos priežiūros institucijos atkreipia dėmesį į šią retą, bet rimtą reakciją: ALR gali sukelti autoimuninę insulino hipoglikemiją genetiškai predisponuotiems asmenims (www.canada.ca). Todėl pacientai, priklausantys tam tikroms etninėms grupėms (pvz., azijiečiai) arba turintys žinomų autoimuninių ligų, turėtų būti atidžiai stebimi, jei vartoja ALR. Diabetu sergantys pacientai ypač turėtų stebėti cukraus kiekį kraujyje, ypač jei vartoja hipoglikeminę terapiją. Apskritai, šie įvykiai yra reti, tačiau informuotumas yra svarbus.

Dozavimas klinikiniuose kontekstuose paprastai svyruoja nuo 300 mg iki 1200 mg per dieną. Diabetinės neuropatijos atveju 600 mg per dieną yra įprasta ir atrodo veiksminga (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tyrimai ištyrė dozes iki 1800 mg per dieną, su tam tikra nuo dozės priklausoma nauda (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Neuroprotekcijai daugelis tyrėjų renkasi 600–1200 mg per dieną per burną. Kai kuriuose papilduose yra R-enantiomero ALR (aktyvios formos), tačiau dauguma klinikinių tyrimų naudoja raceminę ALR. Atsižvelgiant į jos trumpą pusinės eliminacijos periodą, kai kurie ekspertai padalija didesnes dozes (pvz., 600 mg du kartus per dieną). Glaukomos atveju nėra nustatyto optimalaus dozavimo, tačiau, analogiškai neuropatijos ir neuroprotekcijos tyrimams, 600–1200 mg per dieną atrodo pagrįsta, jei gerai toleruojama (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ilgalaikis vartojimas ilgiau nei kelis mėnesius nebuvo gerai ištirtas glaukomos pacientams.

Apibendrinant, ALR saugumo profilis yra palankus. Ji patvirtinta Europoje diabetinei neuropatijai gydyti ir buvo naudojama ilgą laiką su minimaliais šalutiniais reiškiniais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Be retos hipoglikemijos, jokių didelių toksiškumo atvejų nėra žinoma. Kaip visada, pacientai, sergantys inkstų ar kepenų ligomis, turėtų būti atsargūs ir pasikonsultuoti su gydytojais prieš pradėdami didelės dozės antioksidantų terapiją.

Išvada

Alfa-lipoinė rūgštis yra daugialypis antioksidantas, turintis perspektyvų neurovaskulinės paramos potencialą sergant glaukoma. Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad ALR žymiai sumažina tinklainės oksidacinę žalą, išsaugo tinklainės ganglijines ląsteles ir pagerina neuronų transportavimą glaukomos modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ji taip pat atkuria endotelio funkciją ir azoto oksido signalizaciją diabeto modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), rodydama naudą regos nervo perfuzijai. ALR sinergija su kitais antioksidantais (vitaminais C/E, DHR) gali dar labiau sustiprinti jos apsauginį poveikį (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Be to, ALR įrodytas veiksmingumas diabetinės neuropatijos atveju ir jos sąveika su senėjimo keliais (per Nrf2 ir glutationą) leidžia manyti apie platų neuroprotekcinį vaidmenį (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tačiau klinikinių duomenų apie glaukomos pacientus yra nedaug. Riboti tyrimai su žmonėmis, naudojant ALR turinčius papildus, praneša apie stabilią akių būklę ir gerą toleravimą (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau dar nėra galutinių įrodymų, rodančių sulėtėjusį regos lauko praradimą ar struktūrinį pagerėjimą. Atsižvelgiant į puikų saugumo profilį (išskyrus retą hipoglikemiją genetiškai predisponuotiems asmenims) ir teorinį pagrindą, ALR galėtų būti svarstoma kaip papildoma terapija sergant glaukoma. Ateityje reikalingi atsitiktinių imčių tyrimai, siekiant nustatyti, ar ALR iš tiesų lėtina glaukomos progresavimą ar sustiprina standartinius gydymo metodus. Iki tol pacientai ir klinikiniai specialistai turėtų įvertinti galimą ALR antioksidacinę naudą, palyginti su minimalia rizika, ypač tiems, kuriems gresia hipoglikemija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.canada.ca).