Alfa-lipoiinihappo glaukoomassa: Neurovaskulaarinen antioksidanttistrategia

Glaukooma on etenevä optinen neuropatia, jossa kohonnut silmänpaine, verisuoniston vajaatoiminta ja oksidatiivinen stressi edesauttavat verkkokalvon gangliosolujen (RGC) vaurioitumista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Glaukoomassa liialliset reaktiiviset happilajikkeet (ROS) ja heikentynyt antioksidanttipuolustus johtavat DNA:n, proteiinien ja lipidien hapettumiseen verkkokalvolla ja näköhermossa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Antioksidanttijärjestelmän vahvistaminen on siksi erittäin kiinnostavaa. Alfa-lipoiinihappo (ALA) on tehokas, luonnossa esiintyvä antioksidantti, joka voi moduloida redoksitasapainoa ja tukea neurovaskulaarista terveyttä. Se on saanut huomiota vaikutuksistaan hermostoa rappeuttavissa ja verisuonisairauksissa, mukaan lukien diabeettinen neuropatia ja ikään liittyvät häiriöt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tässä katsauksessa tarkastelemme todisteita siitä, että ALA voi vähentää oksidatiivista stressiä, parantaa endoteelitoimintaa ja suojata näköhermon rakennetta, hyödyntäen eläinmalleja glaukoomasta, ihmistietoja sekä diabeteksen ja ikääntymistutkimuksen oivalluksia.

Alfa-lipoiinihapon mekanismit antioksidanttina

Alfa-lipoiinihappo (ALA), joka tunnetaan myös nimellä tioktihappo, on lyhytketjuinen rikkiä sisältävä rasvahappo, jota syntetisoidaan mitokondrioissa. Pelkistetyssä muodossaan (dihydrolipoiinihappo) se poistaa ROS:ia ja reaktiivisia typpiyhdisteitä, korjaa hapettuneita lipidejä ja proteiineja sekä regeneroi elimistön omia antioksidantteja, kuten glutationia ja C/E-vitamiineja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA on ainutlaatuinen, koska se on sekä rasva- että vesiliukoinen, mikä mahdollistaa sen laajan jakautumisen kudoksiin ja soluosastoihin. Se toimii myös kofaktorina mitokondrioiden energia-aineenvaihdunnassa tukien ATP:n tuotantoa paljon energiaa vaativissa soluissa, kuten hermosoluissa. Yhdessä nämä ominaisuudet viittaavat siihen, että ALA voi vahvistaa ikääntyvän verkkokalvon antioksidanttipuolustusta ja lieventää glaukoomaan liittyvää oksidatiivista vauriota (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Erityisesti on huomattava, että ALA vaikuttaa tärkeisiin ikääntymisen reitteihin. Klassinen tutkimus osoitti, että ALA:n annostelu kumosi ikääntymiseen liittyvän antioksidanttisäätelijä Nrf2:n ja glutationisynteesin heikkenemisen rotan maksassa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA lisäsi ydin-Nrf2:ta ja glutationia syntetisoivien entsyymien ilmentymistä vanhoilla eläimillä, palauttaen redoksitasapainon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laajemmin katsottuna ALA-tasot laskevat iän myötä, ja lisäravinteiden on osoitettu olevan hyödyllisiä ikään liittyvien häiriöiden (esim. Parkinsonin ja Alzheimerin taudit) malleissa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Näin ollen ALA voi torjua ikääntymiselle ja glaukoomalle yhteisiä oksidatiivisia patologioita.

Hermosolujen suojaus ja verkkokalvon gangliosolut

Glaukooman ja näköhermovaurion eläinmallit tarjoavat suoria todisteita siitä, että ALA tukee RGC:n terveyttä. DBA/2J-hiirimallissa (geneettinen glaukoomamalli) ravinnon ALA suojasi merkittävästi glaukoomaan liittyvältä RGC-kadolta. Hiirillä, joille annettiin ALA:ta (joko ennaltaehkäisevästi tai glaukooman alkamisen jälkeen), oli enemmän eläviä RGC:itä ja säilynyt aksonaalinen kuljetus verrattuna hoitamattomiin kontrolleihin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA-ravinto lisäsi myös antioksidanttigeenin/proteiinin ilmentymistä ja vähensi verkkokalvon lipidien peroksidaation, proteiinien nitraation ja DNA:n hapettumisen markkereita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lyhyesti sanottuna ALA hidasti glaukooman etenemistä hiirissä vahvistamalla antioksidanttipuolustusta ja suojaamalla suoraan RGC:itä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rotan näköhermon murskausmallissa (akuutti vamma, joka jäljittelee glaukooman piirteitä) profylaktinen ALA-injektio lisäsi RGC:n eloonjäämistä 39 % (verrattuna noin 28 %:iin, kun annettiin vamman jälkeen) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA-hoitoa saaneilla rotilla oli merkittävästi suuremmat RGC-määrät ja neuroprotektiivisten tekijöiden (erytropoietiinireseptori ja neurotrofiini-4/5) lisääntynyt ilmentyminen verkkokalvolla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä havainnot korostavat ALA:n neuroprotektiivista tehoa näköhermovauriossa: se edistää RGC:n eloonjäämistä ja saattaa aktivoida elimistön omia korjausreittejä.

#### Synergia muiden antioksidanttien kanssa

ALA ei toimi yksin; se synergisoituu vitamiinien ja muiden antioksidanttien kanssa. Se voi regeneroida hapettuneen C-vitamiinin ja glutationin, parantaen yleistä antioksidanttiverkostoa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kokeellisissa olosuhteissa ALA:n ja E-vitamiinin samanaikainen annostelu tuotti suurempia oksidatiivisten markkereiden vähenemisiä kuin kumpikaan yksinään (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Eläintutkimukset, joissa yhdistettiin ALA C- ja E-vitamiineihin (sekä insuliinihoitoon), osoittivat aivojen lipidien eheyden suojelua diabeettisissa malleissa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Erityisesti glaukoomassa 6 kuukauden kokeessa potilaille annettiin lisäravinne, joka sisälsi R-ALA:ta C/E-vitamiinien, luteiinin, zeaksantiinin, sinkin, kuparin ja DHA:n (omega-3-rasvahappo) kanssa. Tämä hoito lisäsi merkittävästi systeemistä antioksidanttikapasiteettia (korkeampi kokonaisantioksidanttitila) ja vähensi lipidien peroksideja, vakauttaen silmän terveysparametreja glaukoomapotilailla ilman haittavaikutuksia (www.sciencedirect.com). Potilaat ilmoittivat parantuneesta kyynelfunktiosta ja vähemmän kuivasilmäisyyden oireista, mikä viittaa siihen, että ALA + yhteisantioksidantit voivat hyödyntää myös silmän pintaa (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com).

Omega-3-rasvahapot voivat myös täydentää ALA:ta. Useat tutkimusryhmät huomauttavat, että glaukoomapotilailla on alhaisemmat plasman DHA-tasot, ja DHA:n ja vitamiinien lisäravinne paransi näkökenttäindeksejä (www.sciencedirect.com). Yhteenvetona nämä tiedot viittaavat siihen, että usean ainesosan antioksidanttistrategiat – yhdistäen ALA:n E/C-vitamiineihin tai omega-3-rasvahappoihin – voisivat tarjota lisäsuojaa neurovaskulaariselle verkkokalvolle (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Endoteelin ja verisuonten vaikutukset

Verisuonten säätelyhäiriöt ja näköhermon heikko perfuusio ovat tärkeitä glaukoomassa. ALA:n verisuonia suojaavat vaikutukset voivat siten tukea näköhermon terveyttä. Diabeettisissa ja metabolisissa tautimalleissa ALA palauttaa endoteelitoiminnan. Esimerkiksi vanhoilla diabeettisilla rotilla, joille annosteltiin rasvaista ruokavaliota, kehittyi typpioksidin (NO) puutoksia ja endoteelin toimintahäiriöitä, mutta ALA-hoito ”kumosi täysin” oksidatiivisten vaurioiden markkereiden (malondialdehydi, nitrotyrosiini) nousun ja lievitti verisuonten toimintahäiriöitä ja mikroalbuminuriaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mekanismiin liittyi endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) uudelleenkytkeytyminen ja lisääntyneet NO:n biologiset hyötyosuudet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vastaavasti hiirillä, jotka altistettiin krooniselle ajoittaiselle hypoksialle (unihäiriön ja verisuonistressin malli), ravinnon ALA (0,2 % painosta) kumosi endoteelin toimintahäiriön ja esti eNOS:n irtoamisen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA alensi systeemistä oksidatiivista stressiä ja tulehdusta näissä eläimissä, säilyttäen NO-signaloinnin (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Vastaavasti silmässä ALA voisi parantaa silmän verenkiertoa ja hiussuonten terveyttä. Itse asiassa parantunut mikroverenkierto on yksi ehdotetuista mekanismeista ALA:n hyödylle diabeettisessa neuropatiassa (jossa pienet hermoverisuonet ovat vaurioituneet) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä verisuonivaikutukset voivat auttaa ylläpitämään näköhermon ravinteiden ja hapen saantia, hidastaen edelleen glaukoomaan liittyvää vauriota. Vaikka suoria tutkimuksia silmän perfuusiosta glaukoomassa puuttuu, ALA:n tunnettu verisuonia laajentava ja antioksidanttinen synergia viittaa neurovaskulaariseen suojaavaan rooliin, joka on merkityksellinen glaukooman kannalta.

Eläinmallit vs. ihmistiedot

Eläintiedot tukevat vahvasti ALA:n hermosolujen suojaavaa roolia glaukooman kaltaisissa tiloissa. Kuten mainittiin, krooninen antioksidanttihoito ALA:lla glaukoomamallihiirissä lisäsi RGC:n eloonjäämistä ja vähensi verkkokalvon oksidatiivista stressiä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Akuuteissa vammojen malleissa ALA säilytti merkittävästi RGC-määrät näköhermon murskausvamman jälkeen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä rakenteelliset tulokset viittaavat kykyyn hidastaa vaurion etenemistä solutasolla.

Ihmisillä todisteet ovat paljon rajallisempia. Yksikään suuri satunnaistettu kliininen tutkimus ei ole testannut ALA:ta erityisesti glaukooman näkökentän etenemisen tai näköhermon rakenteen osalta. Yhdessä avoimessa tutkimuksessa glaukoomapotilaille annettiin ALA:ta sisältävää lisäravinnetta (kuten edellä) 6 kuukauden ajan, ja havaittiin vakaat silmän mittaukset parantuneiden oksidatiivisen stressin markkereiden kanssa (www.sciencedirect.com). Näkökenttiä ei erikseen raportoitu, mutta kirjoittajat totesivat glaukoomaparametrien ”vakautuneen” (www.sciencedirect.com). Pohjimmiltaan tauti ei pahentunut 6 kuukauden aikana (vastoin odotuksia etenevässä glaukoomassa), eikä sivuvaikutuksia havaittu (www.sciencedirect.com).

Toinen vastaava ihmistutkimus tutki akuuttia näköhermotulehdusta (MS-potilailla) suurella oraalisella ALA-annoksella (1200 mg päivittäin 6 viikon ajan) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tässä kontrolloidussa tutkimuksessa ALA oli turvallinen ja hyvin siedetty, mutta tutkimuksen teho ei riittänyt osoittamaan neuroprotektiota eikä se löytänyt merkittävää eroa verkkokalvon hermosäiekerroksen ohenemisessa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erityisesti ALA:lla hoidetun silmän RNFL oheni noin 108 µm:stä noin 79 µm:iin 24 viikon aikana (verrattavissa lumelääkkeeseen) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tällä hetkellä ei ole todisteita siitä, että ALA voisi regeneroida näkökenttiä tai kumota näköhermovaurioita glaukoomapotilailla. Suurin osa sen käytön puolustuksesta perustuu analogiaan muiden hermostoa rappeuttavien sairauksien kanssa. Kuitenkin haittavaikutusten puuttuminen ihmistutkimuksissa (ja sen pitkäaikainen käyttö aineenvaihduntahäiriöissä) on rohkaisevaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Hyvin suunniteltuja glaukoomatutkimuksia tarvittaisiin vahvistamaan kaikki hyödyt potilaiden näkökyvylle tai rakenteelliselle säilymiselle.

Suhteessa diabeettiseen neuropatiaan ja ikääntymiseen

Alfa-lipoiinihappoa on tutkittu laajasti diabeettisessa sensomotorisessa neuropatiassa, tilassa, joka jakaa oksidatiivisen ja metabolisen stressin glaukooman kanssa. Useat tutkimukset ja meta-analyysit osoittavat, että ALA (tyypillisesti 600–1200 mg/vrk) parantaa neuropatian oireita ja hermotoimintaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Esimerkiksi suuri meta-analyysi oraalisesta ALA:sta diabeettisessa neuropatiassa raportoi merkittäviä kivun vähenemisiä ja aistihäiriöiden lievitystä (annosriippuvaisesti), todennäköisesti glukoosin hyödyntämisen nopeuttamisen ja mikroverenkierron parantamisen kautta (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Myös laskimonsisäisen ALA:n (600–1200 mg) on toistuvasti osoitettu nopeuttavan hermojohtumisnopeuden palautumista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä tulokset korostavat ALA:n roolia hermoterveyden parantamisessa metabolisissa sairauksissa. Mekanismit (vähentynyt oksidatiivinen stressi, parantunut verenkierto) ovat suoraan analogisia glaukoomassa tarvittaville, joten neuropatiakirjallisuus vahvistaa ALA:n asemaa hermosoluja suojaavana aineena.

Ikääntymisen näkökulmasta ALA:ta pidetään geroprotektiivisena antioksidanttina. Kuten mainittiin, solunsisäinen ALA vähenee iän myötä, jättäen solut alttiimmiksi oksidatiivisille vaurioille (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Lisäravinteiden on ehdotettu lieventävän ikääntymiseen liittyvää heikkenemistä. Itse asiassa tehostamalla Nrf2:ta ja kumoamalla ikääntymiseen liittyvän glutationin menetyksen, ALA vastustaa klassista ikääntymisen tunnusmerkkiä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krooninen ALA-hoito ikääntyneiden eläinten malleissa on myös yhdistetty parantuneeseen kognitiiviseen ja verkkokalvon toimintaan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä yhteys viittaa siihen, että iäkkäillä glaukoomapotilailla ALA voisi käsitellä sekä tautispesifistä oksidatiivista stressiä että yleistä antioksidanttikapasiteetin heikkenemistä, joka liittyy ikääntymiseen.

Turvallisuus ja annosteluohjeet

Alfa-lipoiinihappo on yleensä hyvin siedetty tutkituilla annoksilla. Oraalisia annoksia jopa 1200 mg päivässä on käytetty turvallisesti tutkimuksissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esimerkiksi näköhermotulehdustutkimuksessa annettiin 1200 mg/vrk 6 viikon ajan hyvällä hoitomyöntyvyydellä eikä vakavia haittavaikutuksia ilmennyt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samoin glaukooman lisäravinnetutkimuksessa (yhdistäen ALA:n muihin ravintoaineisiin) ei raportoitu hoitoon liittyviä sivuvaikutuksia 6 kuukauden aikana (www.sciencedirect.com). ALA:n yleisiä lieviä vaikutuksia voivat olla ruoansulatuskanavan oireet tai ihottuma, mutta nämä ovat harvinaisia.

Ainutlaatuinen turvallisuusongelma on hypoglykemiariski. Parantamalla glukoosin ottoa ALA voi alentaa verensokeria. Harvemmin ALA:ta on yhdistetty insuliinin autoimmuunioireyhtymään (IAS) alttiilla henkilöillä. IAS on tila, jossa autoantit vastustavat insuliinia, aiheuttaen vaihtelevia hypoglykemioita. Useat tapausselostukset (pääasiassa Itä-Aasiasta) kuvaavat potilaita, joille kehittyi vaikea hypoglykemia viikkoja ALA-lisäravinteiden aloittamisen jälkeen, korkeiden insuliinivasta-ainetiitterien kanssa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä potilaat kantoivat usein HLA-DR4-alleeleja ja toipuivat ALA:n lopettamisen jälkeen. Terveysviranomaiset huomauttavat tästä harvinaisesta mutta vakavasta reaktiosta: ALA saattaa indusoida insuliinin autoimmuunihypoglykemiaa geneettisesti alttiilla henkilöillä (www.canada.ca). Siksi tiettyjen etnisten ryhmien (esim. aasialaistaustainen) potilaita tai niitä, joilla on tunnettuja autoimmuunisairauksia, tulee seurata tarkasti, jos he käyttävät ALA:ta. Erityisesti diabetesta sairastavien potilaiden tulisi tarkkailla matalaa verensokeria, etenkin jos he käyttävät hypoglykemialääkitystä. Kaiken kaikkiaan nämä tapahtumat ovat harvinaisia, mutta tietoisuus on tärkeää.

Annostus kliinisissä yhteyksissä vaihtelee tyypillisesti 300 mg:sta 1200 mg:aan päivässä. Diabeettisessa neuropatiassa 600 mg/vrk on yleinen ja näyttää tehokkaalta (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tutkimuksissa on selvitetty jopa 1800 mg/vrk annoksia, joilla on havaittu annosriippuvaisia hyötyjä (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Hermosolujen suojaamiseen monet tutkijat suosivat 600–1200 mg/vrk oraalisesti. ALA:n R-enantiomeeri (aktiivinen muoto) on saatavilla joissakin lisäravinteissa, mutta useimmat kliiniset tutkimukset käyttävät raseemista ALA:ta. Sen lyhyen puoliintumisajan vuoksi jotkut asiantuntijat jakavat suuremmat annokset (esim. 600 mg kahdesti päivässä). Glaukooman optimaalista annostusta ei ole vahvistettu, mutta analogisesti neuropatia- ja hermosolujen suojaustutkimusten kanssa 600–1200 mg päivittäin vaikuttaa kohtuulliselta, jos se siedetään hyvin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pitkäaikaisempaa käyttöä muutaman kuukauden jälkeen ei ole tutkittu hyvin glaukoomapotilailla.

Yhteenvetona, ALA:n turvallisuusprofiili on suotuisa. Se on hyväksytty Euroopassa diabeettisen neuropatian hoitoon, ja sitä on käytetty pitkäaikaisesti vähäisin ongelmin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Harvinaista hypoglykemiaa lukuun ottamatta vakavia toksisuuksia ei tunneta. Kuten aina, potilaiden, joilla on munuais- tai maksasairaus, tulisi noudattaa varovaisuutta ja neuvotella lääkärin kanssa ennen suuriannoksista antioksidanttihoitoa.

Johtopäätös

Alfa-lipoiinihappo on monipuolinen antioksidanttiyhdiste, jolla on lupaavia neurovaskulaarisia tukiominaisuuksia glaukoomassa. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että ALA vähentää merkittävästi verkkokalvon oksidatiivista vauriota, säilyttää verkkokalvon gangliosoluja ja parantaa hermosolujen kuljetusta glaukoomamalleissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se myös palauttaa endoteelitoiminnan ja typpioksidisignaloinnin diabeettisissa malleissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), mikä viittaa hyötyihin näköhermon perfuusiolle. ALA:n synergia muiden antioksidanttien (C/E-vitamiinit, DHA) kanssa voi edelleen tehostaa sen suojaavia vaikutuksia (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Lisäksi ALA:n todistettu teho diabeettisessa neuropatiassa ja sen vaikutukset ikääntymisen reitteihin (Nrf2:n ja glutationin kautta) viittaavat laajoihin hermosoluja suojaaviin rooleihin (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kuitenkin kliiniset tiedot glaukoomapotilaista ovat niukkoja. Rajoitetut ihmistutkimukset, joissa käytettiin ALA:ta sisältäviä lisäravinteita, raportoivat vakaasta silmän tilasta ja hyvästä siedettävyydestä (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mutta lopullisia todisteita näkökentän heikkenemisen hidastumisesta tai rakenteellisesta parantumisesta ei vielä ole. Erinomaisten turvallisuusprofiilinsa (lukuun ottamatta harvinaista hypoglykemiaa alttiilla yksilöillä) ja teoreettisen perustelunsa vuoksi ALA:ta voitaisiin harkita lisähoitona glaukoomassa. Tulevia satunnaistettuja tutkimuksia tarvitaan selvittämään, hidastaako ALA todella glaukooman etenemistä tai tehostaako se tavanomaisia hoitoja. Siihen asti potilaiden ja lääkäreiden tulisi punnita ALA:n mahdollisia antioksidanttihyötyjä sen vähäisiä riskejä vastaan, erityisesti niillä, jotka ovat alttiita hypoglykemialle (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.canada.ca).