Альфа-ліпоєва кислота при глаукомі: Нейросудинна антиоксидантна стратегія

Глаукома — це прогресуюча оптична нейропатія, при якій підвищений внутрішньоочний тиск, судинна недостатність та окислювальний стрес сприяють пошкодженню гангліозних клітин сітківки (ГКС) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). При глаукомі надмірні активні форми кисню (АФК) та порушення антиоксидантного захисту призводять до окислення ДНК, білків та ліпідів у сітківці та зоровому нерві (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Тому посилення антиоксидантної системи становить великий інтерес. Альфа-ліпоєва кислота (АЛК) — це потужний, природний антиоксидант, який може модулювати редокс-баланс та підтримувати нейросудинне здоров'я. Вона привернула увагу завдяки своїй дії при нейродегенеративних та судинних захворюваннях, включаючи діабетичну нейропатію та вікові розлади (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Тут ми розглядаємо докази того, що АЛК може зменшувати окислювальний стрес, покращувати ендотеліальну функцію та захищати структуру зорового нерва, спираючись на моделі глаукоми у тварин, дані щодо людей та висновки досліджень діабету та старіння.

Механізми дії альфа-ліпоєвої кислоти як антиоксиданту

Альфа-ліпоєва кислота (АЛК), також відома як тіоктова кислота, є коротколанцюговою сірковмісною жирною кислотою, що синтезується в мітохондріях. У своїй відновленій формі (дигідроліпоєва кислота) вона нейтралізує АФК та активні форми азоту, відновлює окислені ліпіди та білки, а також регенерує ендогенні антиоксиданти, такі як глутатіон та вітаміни C/E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). АЛК є унікальною тим, що є як жиро-, так і водорозчинною, що дозволяє їй широко розподілятися в тканинах та клітинних компартментах. Вона також служить кофактором у мітохондріальному енергетичному метаболізмі, підтримуючи виробництво АТФ у клітинах з високими потребами, таких як нейрони. В сукупності ці властивості свідчать про те, що АЛК може посилити антиоксидантний захист старіючої сітківки та зменшити глаукоматозне окислювальне пошкодження (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Важливо відзначити, що АЛК взаємодіє з ключовими шляхами старіння. Класичне дослідження показало, що вікове зниження антиоксидантного регулятора Nrf2 та синтезу глутатіону в печінці щурів було відновлено шляхом введення АЛК (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). АЛК підвищила ядерний Nrf2 та експресію ферментів, що синтезують глутатіон, у старих тварин, відновлюючи редокс-баланс (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В більш широкому сенсі, рівні АЛК знижуються з віком, а додавання добавок продемонструвало переваги в моделях вікових розладів (наприклад, хвороб Паркінсона та Альцгеймера) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, АЛК може протидіяти окислювальним патологіям, характерним для старіння та глаукоми.

Нейропротекція та гангліозні клітини сітківки

Моделі глаукоми та пошкодження зорового нерва у тварин надають прямі докази того, що АЛК підтримує здоров'я ГКС. У мишей DBA/2J (генетична модель глаукоми) дієтична АЛК значно захищала від глаукоматозної втрати ГКС. Миші, яким давали АЛК (профілактично або після початку глаукоми), демонстрували більше вижилих ГКС та збережений аксональний транспорт, ніж контрольні тварини без лікування (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дієти з АЛК також підвищували експресію антиоксидантних генів/білків та зменшували ретинальні маркери перекисного окислення ліпідів, нітрування білків та окислення ДНК (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Коротше кажучи, АЛК уповільнила прогресування глаукоми у мишей шляхом посилення антиоксидантного захисту та прямого захисту ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

У моделі травматичного пошкодження зорового нерва у щурів (гостре ураження, що імітує аспекти глаукоми) профілактичне введення АЛК збільшило виживання ГКС на 39% (порівняно з ~28% при введенні після травми) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У щурів, які отримували АЛК, спостерігалися значно вищі показники ГКС та підвищення регуляції нейропротекторних факторів (рецептора еритропоетину та нейротрофіну-4/5) у сітківці (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці висновки підкреслюють нейропротекторну ефективність АЛК при пошкодженні зорового нерва: вона сприяє виживанню ГКС та може залучати ендогенні шляхи відновлення.

#### Синергія з іншими антиоксидантами

АЛК не діє сама по собі; вона синергує з вітамінами та іншими антиоксидантами. Вона може регенерувати окислений вітамін С та глутатіон, посилюючи загальну антиоксидантну мережу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В експериментальних умовах спільне застосування АЛК з вітаміном Е призвело до більшого зниження окислювальних маркерів, ніж будь-який з них окремо (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Дослідження на тваринах, що поєднували АЛК з вітамінами C і E (плюс лікування інсуліном), показали захист цілісності ліпідів мозку в діабетичних моделях (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Конкретно при глаукомі, 6-місячне дослідження давало пацієнтам добавку, що містить R-АЛК з вітамінами C/E, лютеїном, зеаксантином, цинком, міддю та ДГК (омега-3 жирна кислота). Цей режим значно збільшив системну антиоксидантну здатність (вищий загальний антиоксидантний статус) та зменшив перекиси ліпідів, стабілізуючи параметри здоров'я очей у пацієнтів з глаукомою без побічних ефектів (www.sciencedirect.com). Пацієнти повідомляли про покращення функції сльозовиділення та зменшення симптомів сухого ока, що свідчить про те, що АЛК + ко-антиоксиданти можуть приносити користь і очній поверхні (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com).

Омега-3 жирні кислоти також можуть доповнювати АЛК. Деякі групи зазначають, що у пацієнтів з глаукомою спостерігаються нижчі рівні ДГК у плазмі крові, а додавання ДГК плюс вітамінів покращило показники поля зору (www.sciencedirect.com). Всі ці дані разом свідчать про те, що багатокомпонентні антиоксидантні стратегії — поєднання АЛК з вітамінами E/C або омега-3 — можуть забезпечити додатковий захист нейросудинної сітківки (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Ендотеліальні та судинні ефекти

Судинна дисрегуляція та погана перфузія зорового нерва відіграють важливу роль при глаукомі. Таким чином, вазопротекторна дія АЛК може підтримувати здоров'я зорового нерва. У моделях діабетичних та метаболічних захворювань АЛК відновлює ендотеліальну функцію. Наприклад, у старих діабетичних щурів, яких годували дієтою з високим вмістом жиру, розвивається дефіцит оксиду азоту (NO) та ендотеліальна дисфункція, але лікування АЛК «повністю скасувало» зростання маркерів окислювального пошкодження (малоновий діальдегід, нітротирозин) та поліпшило судинну дисфункцію та мікроальбумінурію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механізм включав відновлення зв'язку ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS) та збільшення біодоступності NO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогічно, у мишей, підданих хронічній інтермітуючій гіпоксії (модель апное сну та судинного стресу), дієтична АЛК (0,2% мас./мас.) скасувала ендотеліальну дисфункцію та запобігла роз'єднанню eNOS (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). АЛК знизила системний окислювальний стрес та запалення у цих тварин, зберігаючи сигналізацію NO (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

За аналогією, в оці АЛК може покращити очний кровотік та здоров'я капілярів. Фактично, покращена мікроциркуляція є одним з пропонованих механізмів користі АЛК при діабетичній нейропатії (де пошкоджені дрібні нервові судини) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ці судинні ефекти можуть допомогти підтримувати постачання зорового нерва поживними речовинами та киснем, що додатково уповільнює глаукоматозне пошкодження. Хоча прямі дослідження очної перфузії при глаукомі відсутні, відома вазодилатуюча та антиоксидантна синергія АЛК свідчить про нейросудинну захисну роль, актуальну для глаукоми.

Моделі на тваринах проти даних щодо людей

Дані на тваринах переконливо підтверджують нейропротекторну роль АЛК при глаукомоподібних станах. Як зазначалося, хронічна антиоксидантна терапія АЛК у мишей з моделлю глаукоми збільшила виживання ГКС та зменшила окислювальний стрес сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У моделях гострого ураження АЛК значно зберегла кількість ГКС після травматичного пошкодження зорового нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці структурні результати вказують на здатність уповільнювати прогресування пошкодження на клітинному рівні.

У людей докази набагато обмеженіші. Жодне велике рандомізоване клінічне дослідження не перевіряло АЛК конкретно щодо прогресування поля зору при глаукомі або структури зорового нерва. Одне відкрите дослідження давало пацієнтам з глаукомою добавку, що містить АЛК (як зазначено вище), протягом 6 місяців та виявило стабільні очні показники з покращеними маркерами окислювального стресу (www.sciencedirect.com). Поля зору не були спеціально згадані, але автори відзначили «стабілізацію» параметрів глаукоми (www.sciencedirect.com). По суті, не було погіршення захворювання протягом 6 місяців (всупереч очікуванням при прогресуючій глаукомі), і не було відзначено побічних ефектів (www.sciencedirect.com).

Інше пов'язане дослідження на людях вивчало гострий неврит зорового нерва (у пацієнтів з розсіяним склерозом) з високою дозою пероральної АЛК (1200 мг щоденно протягом 6 тижнів) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У цьому контрольованому дослідженні АЛК була безпечною та добре переносилася, але дослідження не мало достатньої потужності для демонстрації нейропротекції та не виявило значної різниці в потоншенні шару нервових волокон сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Варто зазначити, що навіть при застосуванні АЛК, шар нервових волокон ураженого ока потоншився з ~108 мкм до ~79 мкм протягом 24 тижнів (порівняно з плацебо) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Наразі немає доказів, що АЛК може регенерувати поля зору або відновлювати пошкодження зорового нерва у пацієнтів з глаукомою. Більшість підтверджень її використання базується на аналогії з іншими нейродегенеративними станами. Проте відсутність побічних ефектів у дослідженнях на людях (та її довготривале використання при метаболічних розладах) є обнадійливою (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Добре сплановані дослідження глаукоми будуть потрібні для підтвердження будь-якої користі для зорової функції або структурного збереження у пацієнтів.

Зв'язок з діабетичною нейропатією та старінням

Альфа-ліпоєва кислота добре вивчена при діабетичній сенсомоторній нейропатії – стані, що має спільний окислювальний та метаболічний стрес з глаукомою. Численні дослідження та мета-аналізи показують, що АЛК (зазвичай 600–1200 мг/день) покращує нейропатичні симптоми та нервову функцію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, великий мета-аналіз перорального прийому АЛК при діабетичній нейропатії повідомив про значне зниження показників болю та чутливих скарг (дозозалежно), ймовірно, за рахунок прискорення утилізації глюкози та покращення мікроциркуляції (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Внутрішньовенна АЛК (600–1200 мг) також неодноразово демонструвала прискорення відновлення нервової провідності (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці результати підкреслюють роль АЛК у поліпшенні здоров'я нервів при метаболічних захворюваннях. Механізми (зниження окислювального стресу, покращення кровотоку) є прямо аналогічними тим, що необхідні при глаукомі, тому література з нейропатії підтверджує АЛК як нейропротекторний засіб.

З перспективи старіння, АЛК вважається геропротекторним антиоксидантом. Як зазначалося, внутрішньоклітинний рівень АЛК знижується з віком, роблячи клітини більш вразливими до окислювального пошкодження (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Запропоновано, що додатковий прийом добавок може зменшити вікове зниження. Фактично, посилюючи Nrf2 та відновлюючи вікову втрату глутатіону, АЛК протидіє класичній ознаці старіння (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Хронічне лікування АЛК у старих тваринних моделях також було пов'язано з покращенням когнітивних та ретинальних функцій (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цей зв'язок припускає, що у літніх пацієнтів з глаукомою АЛК може впливати як на специфічний для захворювання окислювальний стрес, так і на загальне зниження антиоксидантної здатності, що настає з віком.

Міркування щодо безпеки та дозування

Альфа-ліпоєва кислота, як правило, добре переноситься у досліджених дозах. Пероральні дози до 1200 мг на добу безпечно використовувалися в дослідженнях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, дослідження невриту зорового нерва передбачало прийом 1200 мг/день протягом 6 тижнів з хорошою комплаєнтністю та відсутністю серйозних побічних явищ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогічно, дослідження добавки для глаукоми (що поєднує АЛК з іншими поживними речовинами) не повідомило про побічні ефекти, пов'язані з лікуванням, протягом 6 місяців (www.sciencedirect.com). Поширені легкі побічні ефекти АЛК можуть включати розлади шлунково-кишкового тракту або шкірний висип, але вони виникають нечасто.

Унікальною проблемою безпеки є ризик гіпоглікемії. Посилюючи поглинання глюкози, АЛК може знижувати рівень цукру в крові. Рідше АЛК пов'язують з аутоімунним інсуліновим синдромом (АІС) у схильних осіб. АІС – це стан, при якому аутоантитіла зв'язуються з інсуліном, викликаючи коливання гіпоглікемії. Численні повідомлення про випадки (переважно зі Східної Азії) описують пацієнтів, у яких розвивалася важка гіпоглікемія через кілька тижнів після початку прийому добавок АЛК, з високими титрами антитіл до інсуліну (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці пацієнти часто були носіями алелів HLA-DR4 та одужували після припинення прийому АЛК. Органи охорони здоров'я зазначають цю рідкісну, але серйозну реакцію: АЛК може індукувати аутоімунну гіпоглікемію у генетично схильних людей (www.canada.ca). Тому пацієнти певних етнічних груп (наприклад, азіатського походження) або ті, хто має відомі аутоімунні захворювання, повинні ретельно контролюватися при прийомі АЛК. Пацієнти з цукровим діабетом особливо повинні стежити за низьким рівнем цукру в крові, особливо якщо вони перебувають на гіпоглікемічній терапії. Загалом ці події рідкісні, але обізнаність про них важлива.

Дозування в клінічних умовах зазвичай коливається від 300 мг до 1200 мг на день. При діабетичній нейропатії 600 мг/день є поширеним і виявляється ефективним (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Дослідження вивчали дози до 1800 мг/день, з певною дозозалежною користю (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Для нейропротекції багато дослідників віддають перевагу 600–1200 мг/день перорально. R-енантіомер АЛК (активна форма) доступний у деяких добавках, але більшість клінічних досліджень використовують рацемічну АЛК. З огляду на її короткий період напіврозпаду, деякі експерти розділяють вищі дози (наприклад, 600 мг двічі на день). Немає встановленого оптимального дозування для глаукоми, але за аналогією з дослідженнями нейропатії та нейропротекції, 600–1200 мг щоденно здається розумним, якщо добре переноситься (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Довгострокове використання понад кілька місяців недостатньо вивчене у пацієнтів з глаукомою.

Підсумовуючи, профіль безпеки АЛК є сприятливим. Вона схвалена в Європі для лікування діабетичної нейропатії та використовується довгостроково з мінімальними проблемами (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Окрім рідкісної гіпоглікемії, невідомо про серйозні токсичні ефекти. Як завжди, пацієнти із захворюваннями нирок або печінки повинні бути обережними та проконсультуватися з лікарем перед застосуванням високих доз антиоксидантної терапії.

Висновок

Альфа-ліпоєва кислота є багатогранним антиоксидантом із перспективним потенціалом нейросудинної підтримки при глаукомі. Доклінічні дослідження демонструють, що АЛК значно зменшує окислювальне пошкодження сітківки, зберігає гангліозні клітини сітківки та покращує нейронний транспорт у моделях глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Вона також відновлює ендотеліальну функцію та сигналізацію оксиду азоту в діабетичних моделях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), що свідчить про користь для перфузії зорового нерва. Синергія АЛК з іншими антиоксидантами (вітамінами C/E, ДГК) може додатково посилити її захисні ефекти (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Крім того, доведена ефективність АЛК при діабетичній нейропатії та її участь у шляхах старіння (через Nrf2 та глутатіон) натякають на широкі нейропротекторні ролі (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Однак клінічні дані щодо пацієнтів з глаукомою є мізерними. Обмежені дослідження на людях, що використовували добавки, які містять АЛК, повідомляють про стабільний очний статус та хорошу переносимість (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), але поки немає остаточних доказів уповільнення втрати поля зору або структурного покращення. Враховуючи її відмінний профіль безпеки (крім рідкісної гіпоглікемії у схильних осіб) та теоретичне обґрунтування, АЛК може розглядатися як ад'ювантна терапія при глаукомі. Для визначення того, чи дійсно АЛК уповільнює прогресування глаукоми або посилює стандартні методи лікування, необхідні майбутні рандомізовані дослідження. Доти пацієнти та клініцисти повинні зважувати потенційні антиоксидантні переваги АЛК проти її мінімальних ризиків, особливо у тих, хто має ризик гіпоглікемії (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.canada.ca).