Альфа-липоевая кислота при глаукоме: нейрососудистая антиоксидантная стратегия

Глаукома — это прогрессирующая оптическая нейропатия, при которой повышенное внутриглазное давление, сосудистая недостаточность и окислительный стресс способствуют повреждению ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). При глаукоме избыток активных форм кислорода (АФК) и нарушение антиоксидантной защиты приводят к окислению ДНК, белков и липидов в сетчатке и зрительном нерве (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Поэтому увеличение антиоксидантной системы вызывает большой интерес. Альфа-липоевая кислота (АЛК) — это мощный, природный антиоксидант, который может модулировать окислительно-восстановительный баланс и поддерживать нейрососудистое здоровье. Она привлекает внимание своими эффектами при нейродегенеративных и сосудистых заболеваниях, включая диабетическую нейропатию и возрастные расстройства (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Здесь мы рассматриваем данные, свидетельствующие о том, что АЛК может снижать окислительный стресс, улучшать функцию эндотелия и защищать структуру зрительного нерва, основываясь на животных моделях глаукомы, данных исследований на людях и результатах исследований диабета и старения.

Механизмы действия альфа-липоевой кислоты как антиоксиданта

Альфа-липоевая кислота (АЛК), также известная как тиоктовая кислота, представляет собой короткоцепочечную серусодержащую жирную кислоту, синтезируемую в митохондриях. В своей восстановленной форме (дигидролипоевая кислота) она нейтрализует АФК и активные формы азота, восстанавливает окисленные липиды и белки, а также регенерирует эндогенные антиоксиданты, такие как глутатион и витамины C/E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). АЛК уникальна тем, что она одновременно жиро- и водорастворима, что позволяет ей широко распределяться в тканях и клеточных компартментах. Она также служит кофактором в митохондриальном энергетическом метаболизме, поддерживая производство АТФ в клетках с высокой потребностью, таких как нейроны. В совокупности эти свойства предполагают, что АЛК может укреплять антиоксидантную защиту стареющей сетчатки и смягчать глаукоматозное окислительное повреждение (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Примечательно, что АЛК взаимодействует с ключевыми путями старения. Классическое исследование показало, что связанное с возрастом снижение регулятора антиоксидантов Nrf2 и синтеза глутатиона в печени крыс было обращено вспять при введении АЛК (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). АЛК увеличивала ядерный Nrf2 и экспрессию ферментов, синтезирующих глутатион, у старых животных, восстанавливая окислительно-восстановительный баланс (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В более широком смысле, уровни АЛК снижаются с возрастом, и добавки продемонстрировали преимущества в моделях возрастных расстройств (например, болезней Паркинсона и Альцгеймера) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, АЛК может противодействовать окислительным патологиям, общим для старения и глаукомы.

Нейропротекция и ганглиозные клетки сетчатки

Животные модели глаукомы и повреждения зрительного нерва предоставляют прямые доказательства того, что АЛК поддерживает здоровье ГКС. У мышей DBA/2J (генетическая модель глаукомы) диетическая АЛК значительно защищала от глаукоматозной потери ГКС. Мыши, получавшие АЛК (либо профилактически, либо после начала глаукомы), демонстрировали большее количество выживших ГКС и сохраненный аксональный транспорт, чем необработанные контрольные группы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Диеты с АЛК также повышали экспрессию антиоксидантных генов/белков и снижали ретинальные маркеры перекисного окисления липидов, нитрования белков и окисления ДНК (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Короче говоря, АЛК замедлила прогрессирование глаукомы у мышей, укрепляя антиоксидантную защиту и непосредственно защищая ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

В модели раздавливания зрительного нерва у крыс (острое повреждение, имитирующее аспекты глаукомы) профилактическая инъекция АЛК увеличила выживаемость ГКС на 39% (по сравнению с ~28% при введении после травмы) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У крыс, получавших АЛК, было значительно больше ГКС и повышалась экспрессия нейропротекторных факторов (рецептора эритропоэтина и нейротрофина-4/5) в сетчатке (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти результаты подчеркивают нейропротекторную эффективность АЛК при повреждении зрительного нерва: она способствует выживанию ГКС и может задействовать эндогенные пути восстановления.

#### Синергия с другими антиоксидантами

АЛК действует не одна; она действует синергически с витаминами и другими антиоксидантами. Она может регенерировать окисленный витамин С и глутатион, улучшая общую антиоксидантную сеть (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В экспериментальных условиях совместное введение АЛК с витамином Е приводило к большему снижению окислительных маркеров, чем каждый из них по отдельности (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Исследования на животных, сочетавшие АЛК с витаминами C и E (плюс лечение инсулином), показали защиту целостности липидов мозга в диабетических моделях (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). В случае глаукомы, 6-месячное испытание давало пациентам добавку, содержащую R-АЛК с витамином C/E, лютеином, зеаксантином, цинком, медью и ДГК (омега-3 жирная кислота). Этот режим значительно увеличивал системную антиоксидантную способность (более высокий общий антиоксидантный статус) и снижал перекиси липидов, стабилизируя параметры здоровья глаз у пациентов с глаукомой без побочных эффектов (www.sciencedirect.com). Пациенты сообщали об улучшении функции слезы и уменьшении симптомов сухости глаз, что позволяет предположить, что АЛК + со-антиоксиданты также могут приносить пользу поверхности глаза (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com).

Омега-3 жирные кислоты также могут дополнять АЛК. Несколько групп отмечают, что у пациентов с глаукомой более низкие уровни ДГК в плазме, а добавки ДГК с витаминами улучшали показатели поля зрения (www.sciencedirect.com). В совокупности эти данные подразумевают, что многокомпонентные антиоксидантные стратегии — сочетание АЛК с витаминами E/C или омега-3 — могут оказывать дополнительную защиту нейрососудистой сетчатке (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Эндотелиальные и сосудистые эффекты

Сосудистая дисрегуляция и плохое кровоснабжение зрительного нерва важны при глаукоме. Таким образом, вазопротекторное действие АЛК может поддерживать здоровье зрительного нерва. В моделях диабета и метаболических заболеваний АЛК восстанавливает функцию эндотелия. Например, у старых крыс с диабетом, получавших диету с высоким содержанием жиров, развивается дефицит оксида азота (NO) и эндотелиальная дисфункция, но лечение АЛК «полностью обратило вспять» повышение маркеров окислительного повреждения (малондиальдегид, нитротирозин) и уменьшило сосудистую дисфункцию и микроальбуминурию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механизм включал рекоуплинг эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и увеличение биодоступности NO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, у мышей, подвергнутых хронической перемежающейся гипоксии (модель апноэ сна и сосудистого стресса), диетическая АЛК (0,2% вес/вес) обратила вспять эндотелиальную дисфункцию и предотвратила разобщение eNOS (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). АЛК снижала системный окислительный стресс и воспаление у этих животных, сохраняя сигнализацию NO (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

По аналогии, в глазу АЛК может улучшать глазной кровоток и здоровье капилляров. Фактически, улучшение микроциркуляции является одним из предложенных механизмов пользы АЛК при диабетической нейропатии (где повреждаются мелкие нервные сосуды) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Эти сосудистые эффекты могут помочь поддерживать доставку питательных веществ и кислорода к зрительному нерву, еще больше замедляя глаукоматозное повреждение. Хотя прямые исследования глазной перфузии при глаукоме отсутствуют, известная вазодилатирующая и антиоксидантная синергия АЛК предполагает нейрососудистую защитную роль, имеющую отношение к глаукоме.

Данные исследований на животных и на людях

Данные исследований на животных убедительно подтверждают нейропротекторную роль АЛК при глаукомоподобных состояниях. Как отмечалось, хроническая антиоксидантная терапия АЛК у мышей с моделью глаукомы увеличивала выживаемость ГКС и снижала окислительный стресс сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В моделях острого повреждения АЛК значительно сохраняла количество ГКС после раздавливания зрительного нерва (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти структурные результаты указывают на способность замедлять прогрессирование повреждения на клеточном уровне.

У людей доказательств гораздо меньше. Ни одно крупное рандомизированное клиническое исследование не тестировало АЛК конкретно на прогрессирование поля зрения или структуру зрительного нерва при глаукоме. Одно открытое исследование давало пациентам с глаукомой добавку, содержащую АЛК (как указано выше), в течение 6 месяцев и обнаружило стабильные показатели глаз с улучшением маркеров окислительного стресса (www.sciencedirect.com). Поля зрения не были специально описаны, но авторы отметили «стабилизацию» параметров глаукомы (www.sciencedirect.com). По сути, за 6 месяцев не было ухудшения заболевания (вопреки ожиданиям при прогрессирующей глаукоме) и не было отмечено побочных эффектов (www.sciencedirect.com).

Другое связанное исследование на людях изучало острый оптический неврит (у пациентов с рассеянным склерозом) с высокими дозами пероральной АЛК (1200 мг в день в течение 6 недель) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В этом контролируемом исследовании АЛК была безопасной и хорошо переносимой, но исследование было недостаточно мощным, чтобы продемонстрировать нейропротекцию, и не обнаружило значительной разницы в истончении слоя нервных волокон сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Примечательно, что даже при приеме АЛК, СНВС пораженного глаза истончился с ~108 мкм до ~79 мкм за 24 недели (сопоставимо с плацебо) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

В настоящее время нет доказательств того, что АЛК может восстанавливать поля зрения или обращать вспять повреждение зрительного нерва у пациентов с глаукомой. Большая часть поддержки ее использования основывается на аналогии с другими нейродегенеративными состояниями. Тем не менее, отсутствие побочных эффектов в исследованиях на людях (и ее длительное использование при метаболических расстройствах) обнадеживает (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Потребуются хорошо спланированные исследования глаукомы, чтобы подтвердить любую пользу для зрительной функции или структурной сохранности у пациентов.

Связь с диабетической нейропатией и старением

Альфа-липоевая кислота хорошо изучена при диабетической сенсомоторной нейропатии — состоянии, имеющем общие черты с глаукомой по окислительному и метаболическому стрессу. Многочисленные исследования и мета-анализы показывают, что АЛК (обычно 600–1200 мг/день) улучшает нейропатические симптомы и функцию нервов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Например, крупный мета-анализ перорального приема АЛК при диабетической нейропатии сообщил о значительном снижении показателей боли и сенсорных жалоб (дозозависимо), вероятно, за счет ускорения утилизации глюкозы и улучшения микроциркуляции (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Внутривенное введение АЛК (600–1200 мг) также неоднократно демонстрировало ускорение восстановления нервной проводимости (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти результаты подчеркивают роль АЛК в улучшении здоровья нервов при метаболических заболеваниях. Механизмы (снижение окислительного стресса, улучшение кровотока) напрямую аналогичны тем, которые необходимы при глаукоме, поэтому литература по нейропатии подтверждает АЛК как нейропротекторное средство.

С точки зрения старения, АЛК считается геропротекторным антиоксидантом. Как отмечалось, внутриклеточный уровень АЛК снижается с возрастом, делая клетки более уязвимыми к окислительному повреждению (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Предложено, что добавки могут уменьшать возрастное снижение. Фактически, за счет повышения Nrf2 и обращения вспять связанной с возрастом потери глутатиона, АЛК противодействует классическому признаку старения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Хроническое лечение АЛК в моделях старых животных также было связано с улучшением когнитивной и ретинальной функции (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эта связь предполагает, что у пожилых пациентов с глаукомой АЛК может справляться как со специфическим для заболевания окислительным стрессом, так и с общим снижением антиоксидантной способности, которое приходит с возрастом.

Соображения безопасности и дозировки

Альфа-липоевая кислота обычно хорошо переносится в изученных дозах. Пероральные дозы до 1200 мг в день безопасно использовались в исследованиях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Например, в исследовании оптического неврита давали 1200 мг/день в течение 6 недель с хорошей приверженностью и без серьезных нежелательных явлений (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, в исследовании добавки при глаукоме (сочетающей АЛК с другими питательными веществами) не сообщалось о побочных эффектах, связанных с лечением, в течение 6 месяцев (www.sciencedirect.com). Частые легкие эффекты АЛК могут включать расстройство желудочно-кишечного тракта или кожную сыпь, но они встречаются нечасто.

Уникальной проблемой безопасности является риск гипогликемии. Увеличивая поглощение глюкозы, АЛК может снижать уровень сахара в крови. Реже АЛК связывалась с аутоиммунным инсулиновым синдромом (АИС) у восприимчивых людей. АИС — это состояние, при котором аутоантитела связываются с инсулином, вызывая флюктуирующую гипогликемию. Множество сообщений о случаях (в основном из Восточной Азии) описывают пациентов, у которых развивалась тяжелая гипогликемия через несколько недель после начала приема добавок АЛК, с высокими титрами антител к инсулину (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти пациенты часто были носителями аллелей HLA-DR4 и выздоравливали после прекращения приема АЛК. Органы здравоохранения отмечают эту редкую, но серьезную реакцию: АЛК может вызывать аутоиммунную гипогликемию, опосредованную инсулином, у генетически предрасположенных людей (www.canada.ca). Поэтому пациенты определенных этнических групп (например, азиатского происхождения) или с известными аутоиммунными заболеваниями должны находиться под тщательным наблюдением, если они принимают АЛК. Пациенты с диабетом особенно должны следить за низким уровнем сахара в крови, особенно если они находятся на гипогликемической терапии. В целом, эти явления редки, но важно быть осведомленным.

Дозировка в клинических условиях обычно варьируется от 300 мг до 1200 мг в день. При диабетической нейропатии 600 мг/день является распространенной и, по-видимому, эффективной дозой (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). В исследованиях изучались дозы до 1800 мг/день, при этом наблюдалась некоторая дозозависимая польза (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Для нейропротекции многие исследователи предпочитают 600–1200 мг/день перорально. R-энантиомер АЛК (активная форма) доступен в некоторых добавках, но большинство клинических исследований используют рацемическую АЛК. Учитывая ее короткий период полувыведения, некоторые эксперты делят более высокие дозы (например, 600 мг два раза в день). Оптимальная дозировка для глаукомы не установлена, но по аналогии с исследованиями нейропатии и нейропротекции 600–1200 мг в день кажется разумной, если хорошо переносится (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Длительное использование более нескольких месяцев не было хорошо изучено у пациентов с глаукомой.

В заключение, профиль безопасности АЛК благоприятен. Она одобрена в Европе для лечения диабетической нейропатии и используется длительно с минимальными проблемами (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Помимо редкой гипогликемии, серьезных токсических эффектов не известно. Как всегда, пациенты с заболеваниями почек или печени должны соблюдать осторожность и проконсультироваться с врачами перед высокодозной антиоксидантной терапией.

Заключение

Альфа-липоевая кислота — это многофункциональное антиоксидантное соединение с многообещающим потенциалом нейрососудистой поддержки при глаукоме. Доклинические исследования демонстрируют, что АЛК значительно снижает окислительное повреждение сетчатки, сохраняет ганглиозные клетки сетчатки и улучшает нейронный транспорт в моделях глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Она также восстанавливает функцию эндотелия и сигнализацию оксида азота в диабетических моделях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), что предполагает пользу для перфузии зрительного нерва. Синергия АЛК с другими антиоксидантами (витаминами C/E, ДГК) может дополнительно усиливать ее защитные эффекты (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Более того, доказанная эффективность АЛК при диабетической нейропатии и ее участие в путях старения (через Nrf2 и глутатион) намекают на широкие нейропротекторные роли (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Однако клинические данные у пациентов с глаукомой скудны. Ограниченные исследования на людях с использованием добавок, содержащих АЛК, сообщают о стабильном состоянии глаз и хорошей переносимости (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), но пока нет убедительных доказательств замедления потери поля зрения или структурного улучшения. Учитывая ее отличный профиль безопасности (за исключением редкой гипогликемии у предрасположенных лиц) и теоретическое обоснование, АЛК можно рассматривать как вспомогательную терапию при глаукоме. Необходимы будущие рандомизированные исследования, чтобы определить, действительно ли АЛК замедляет прогрессирование глаукомы или усиливает стандартные методы лечения. До тех пор пациенты и клиницисты должны взвешивать потенциальные антиоксидантные преимущества АЛК по сравнению с ее минимальными рисками, особенно у тех, кто подвержен риску гипогликемии (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.canada.ca).