Alfa-lipoehape glaukoomi korral: neurovaskulaarne antioksüdantne strateegia

Glaukoom on progresseeruv optiline neuropaatia, mille puhul silmasisese rõhu tõus, veresoonte puudulikkus ja oksüdatiivne stress aitavad kaasa võrkkesta ganglionirakkude (RGC) kahjustusele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Glaukoomi korral viivad liigsed reaktiivsed hapnikuühendid (ROS) ja kahjustatud antioksüdantsed kaitsesüsteemid DNA, valkude ja lipiidide oksüdatsioonini võrkkestas ja nägemisnärvis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seetõttu on antioksüdantse süsteemi tugevdamine väga huvitav. Alfa-lipoehape (ALA) on tugev, looduslikult esinev antioksüdant, mis suudab moduleerida redokstasakaalu ja toetada neurovaskulaarset tervist. See on pälvinud tähelepanu oma mõju tõttu neurodegeneratiivsete ja vaskulaarsete haiguste, sealhulgas diabeetilise neuropaatia ja vanusega seotud häirete puhul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Siin vaatleme tõendeid, et ALA võib vähendada oksüdatiivset stressi, parandada endoteeli funktsiooni ja kaitsta nägemisnärvi struktuuri, tuginedes loomsetele glaukoomimudelitele, inimandmetele ning diabeedi- ja vananemisuuringutele.

Alfa-lipoehappe kui antioksüdandi mehhanismid

Alfa-lipoehape (ALA), tuntud ka kui tiokthape, on mitokondrites sünteesitud lühikese ahelaga väävlit sisaldav rasvhape. Oma redutseeritud vormis (dihüdrolipoehape) püüab see kinni ROS-e ja reaktiivseid lämmastikuühendeid, parandab oksüdeerunud lipiide ja valke ning regenereerib endogeenseid antioksüdante, nagu glutatioon ja vitamiinid C/E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA on ainulaadne, kuna see on nii rasv- kui ka vees lahustuv, võimaldades tal laialdaselt jaotuda kudedes ja rakukompartmentides. See toimib ka kofaktorina mitokondriaalses energia metabolismis, toetades ATP tootmist suure nõudlusega rakkudes, nagu neuronid. Koos viitavad need omadused, et ALA võib tugevdada vananeva võrkkesta antioksüdantseid kaitsemehhanisme ja leevendada glaukomatoosset oksüdatiivset kahjustust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Märkimisväärselt interakteerub ALA oluliste vananemisradadega. Klassikaline uuring näitas, et vanusega seotud antioksüdantse regulaatori Nrf2 ja glutatiooni sünteesi langus roti maksas pöördus ALA manustamisega ümber (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA suurendas tuuma Nrf2 ja glutatiooni sünteesivate ensüümide ekspressiooni vanades loomades, taastades redokstasakaalu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laiahaardelisemalt väheneb ALA tase vanusega ning toidulisandid on näidanud kasu vanusega seotud häirete (nt Parkinsoni ja Alzheimeri tõved) mudelites (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Seega võib ALA neutraliseerida oksüdatiivseid patoloogiaid, mis on tavalised vananemisel ja glaukoomil.

Neuroprotektsioon ja võrkkesta ganglionirakud

Glaukoomi ja nägemisnärvi kahjustuse loommudelid annavad otseseid tõendeid, et ALA toetab RGC tervist. DBA/2J hiire (geneetiline glaukoomimudel) puhul kaitses toidus sisalduv ALA märkimisväärselt glaukomatoosse RGC kadumise eest. Hiired, kellele anti ALA-d (kas ennetavalt või pärast glaukoomi algust), näitasid rohkem ellujäänud RGC-sid ja säilinud aksonaalset transporti kui ravita kontrollrühmad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA dieedid suurendasid ka antioksüdantsete geenide/valkude ekspressiooni ja vähendasid võrkkesta lipiidide peroksüdatsiooni, valkude nitratsiooni ja DNA oksüdatsiooni markereid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt, ALA aeglustas glaukoomi progresseerumist hiirtel, tugevdades antioksüdantset kaitset ja otseselt kaitstes RGC-sid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Roti nägemisnärvi muljumise mudelis (äge vigastus, mis matkib glaukoomi aspekte) suurendas profülaktiline ALA süstimine RGC ellujäämist 39% võrra (võrreldes ~28%-ga, kui seda anti pärast vigastust) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA-ga ravitud rottidel oli võrkkestas märkimisväärselt suurem RGC-de arv ja neuroprotektiivsete tegurite (erütropoetiini retseptor ja neurotrofiin-4/5) ülesreguleerimine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need tulemused rõhutavad ALA neuroprotektiivset efektiivsust nägemisnärvi vigastuse korral: see soodustab RGC ellujäämist ja võib aktiveerida endogeenseid paranemisradasid.

#### Sünergia teiste antioksüdantidega

ALA ei toimi üksi; see sünergiseerub vitamiinide ja teiste antioksüdantidega. See suudab regenereerida oksüdeeritud C-vitamiini ja glutatiooni, parandades üldist antioksüdantset võrgustikku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eksperimentaalsetes tingimustes andis ALA ja E-vitamiini samaaegne manustamine suurema oksüdatiivsete markerite vähenemise kui kumbki eraldi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Loomkatsed, mis kombineerisid ALA-d C- ja E-vitamiinidega (lisaks insuliinravile), näitasid ajulipiidide terviklikkuse kaitset diabeetilistes mudelites (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukoomi puhul andis 6-kuuline uuring patsientidele toidulisandi, mis sisaldas R-ALA-d koos C-/E-vitamiini, luteiini, zeaksantiini, tsingi, vase ja DHA-ga (oomega-3 rasvhape). See režiim suurendas märkimisväärselt süsteemset antioksüdantset võimsust (kõrgem antioksüdantide üldstaatus) ja vähendas lipiidperoksiide, stabiliseerides glaukoomihaigete silmade tervisenäitajaid ilma kõrvalmõjudeta (www.sciencedirect.com). Patsiendid teatasid paranenud pisarate funktsioonist ja vähenenud kuiva silma sümptomitest, mis viitab sellele, et ALA + kaasantioksüdandid võivad kasu tuua ka silma pinnale (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com).

Oomega-3 rasvhapped võivad samuti ALA-d täiendada. Mitmed rühmad märgivad, et glaukoomihaigetel on madalamad plasma DHA tasemed ning DHA ja vitamiinidega lisatoidu manustamine parandas nägemisvälja indekseid (www.sciencedirect.com). Kokkuvõttes viitavad need andmed, et mitmekomponendilised antioksüdantide strateegiad – kombineerides ALA-d E-/C-vitamiinide või oomega-3-ga – võiksid anda neurovaskulaarsele võrkkestale täiendavat kaitset (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Endoteeli ja veresoonte efektid

Veresoonte düsregulatsioon ja nägemisnärvi halb perfusioon on glaukoomi puhul olulised. Seega võivad ALA vasoprotektiivsed toimed toetada nägemisnärvi tervist. Diabeedi ja metaboolsete haiguste mudelites taastab ALA endoteeli funktsiooni. Näiteks vananenud diabeetilistel rottidel, kellele anti rasvarikast dieeti, tekkis lämmastikoksiidi (NO) puudulikkus ja endoteeli düsfunktsioon, kuid ALA ravi “pööras täielikult ümber” oksüdatiivsete kahjustusmarkerite (malondialdehüüdi, nitrofürosiini) tõusu ning leevendas veresoonte düsfunktsiooni ja mikroalbuminuuria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehhanism hõlmas endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi (eNOS) ümberlülitumist ja NO biosaadavuse suurenemist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sarnaselt hiirtel, keda allutati kroonilisele vahelduvale hüpoksiale (uneapnoe ja vaskulaarse stressi mudel), pööras toidu ALA (0,2% massi järgi) endoteeli düsfunktsiooni ümber ja takistas eNOS-i lahustumist (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA vähendas neil loomadel süsteemset oksüdatiivset stressi ja põletikku, säilitades NO signaaliülekande (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Analoogia põhjal võiks ALA silmas parandada silma verevoolu ja kapillaaride tervist. Tegelikult on paranenud mikrotsirkulatsioon üks ALA kasu pakkuvatest mehhanismidest diabeetilise neuropaatia korral (kus väikesed närviveresooned on kahjustatud) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Need vaskulaarsed efektid võivad aidata säilitada nägemisnärvi toitainete ja hapniku varustust, aeglustades veelgi glaukomatoosset kahjustust. Kuigi otsesed uuringud silma perfusiooni kohta glaukoomi korral puuduvad, viitab ALA teadaolev vasodilateeriv ja antioksüdantne sünergia glaukoomi jaoks olulisele neurovaskulaarsele kaitserollile.

Loomkatsed vs. inimandmed

Loomkatsed toetavad tugevalt ALA neuroprotektiivset rolli glaukoomi-laadsetes seisundites. Nagu märgitud, suurendas krooniline antioksüdantne ravi ALA-ga glaukoomimudelhiirtel RGC ellujäämist ja vähendas võrkkesta oksüdatiivset stressi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ägeda vigastuse mudelites säilitas ALA märkimisväärselt RGC-de arvu pärast nägemisnärvi muljumist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need struktuursed tulemused viitavad võimele aeglustada kahjustuse progresseerumist raku tasandil.

Inimestel on tõendid palju piiratumad. Ükski suur randomiseeritud kliiniline uuring ei ole testinud ALA-d spetsiifiliselt glaukoomi nägemisvälja progresseerumise või nägemisnärvi struktuuri osas. Üks avatud uuring andis glaukoomihaigetele ALA-d sisaldavat toidulisandit (nagu eespool mainitud) 6 kuu jooksul ja leidis stabiilsed silma mõõtmised paranenud oksüdatiivse stressi markeritega (www.sciencedirect.com). Nägemisvälju spetsiifiliselt ei raporteeritud, kuid autorid märkisid glaukoomi parameetrite “stabiliseerumist” (www.sciencedirect.com). Sisuliselt ei toimunud haiguse halvenemist 6 kuu jooksul (vastupidiselt ootustele progresseeruva glaukoomi puhul) ja kõrvaltoimeid ei täheldatud (www.sciencedirect.com).

Teine seotud inimkatse uuris ägedat optilist neuriiti (hulgiskleroosi patsientidel) suure annusega suukaudse ALA-ga (1200 mg päevas 6 nädala jooksul) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selles kontrollitud uuringus oli ALA ohutu ja hästi talutav, kuid uuring oli neuroprotektsiooni demonstreerimiseks ebapiisava võimsusega ega leidnud olulist erinevust võrkkesta närvikiu kihi õhenemises (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Märkimisväärselt, isegi ALA-ga, õhenes kahjustatud silma RNFL umbes 108 µm-lt umbes 79 µm-le 24 nädala jooksul (võrreldav platseeboga) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Praegu puuduvad tõendid, mis näitaksid, et ALA suudab glaukoomihaigetel nägemisvälju regenereerida või nägemisnärvi kahjustust tagasi pöörata. Enamik selle kasutamise toetusest põhineb analoogial teiste neurodegeneratiivsete seisunditega. Sellegipoolest on kõrvalmõjude puudumine inimeste uuringutes (ja selle pikaajaline kasutamine metaboolsete häirete korral) julgustav (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Patsientide nägemisfunktsiooni või struktuurilise säilimise kasu kinnitamiseks oleks vaja hästi kavandatud glaukoomi uuringuid.

Seos diabeetilise neuropaatia ja vananemisega

Alfa-lipoehapet on põhjalikult uuritud diabeetilise sensomotoorse neuropaatia korral, mis on seisund, mis jagab glaukoomiga oksüdatiivset ja metaboolset stressi. Mitmed uuringud ja meta-analüüsid näitavad, et ALA (tavaliselt 600–1200 mg/päevas) parandab neuropaatilisi sümptomeid ja närvifunktsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks suur suukaudse ALA meta-analüüs diabeetilise neuropaatia korral teatas valu skooride ja sensoorsete kaebuste märkimisväärsest vähenemisest (annusest sõltuvalt), tõenäoliselt glükoosi kasutamise kiirendamise ja mikrotsirkulatsiooni parandamise kaudu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Intravenoosne ALA (600–1200 mg) on samuti korduvalt näidanud närvijuhtivuse taastumise kiirenemist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need tulemused rõhutavad ALA rolli närvide tervise parandamisel metaboolsete haiguste korral. Mehhanismid (vähenenud oksüdatiivne stress, paranenud verevool) on otseselt analoogsed glaukoomi puhul vajalikele, seega neuropaatiaalane kirjandus kinnitab ALA-d kui neuroprotektiivset ainet.

Vananemise seisukohast peetakse ALA-d geroprotektiivseks antioksüdandiks. Nagu märgitud, väheneb intratsellulaarse ALA hulk vanusega, muutes rakud oksüdatiivsetele kahjustustele vastuvõtlikumaks (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Toidulisandite manustamist on pakutud vanusega seotud languse leevendamiseks. Tegelikult, suurendades Nrf2-d ja pöörates ümber vanusega seotud glutatiooni kadu, vastutöötab ALA vananemise klassikalisele tunnusele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kroonilist ALA-ravi vananenud loommudelites on seostatud ka paranenud kognitiivse ja võrkkesta funktsiooniga (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See seos viitab, et eakate glaukoomihaigete puhul võib ALA tegeleda nii haiguspõhise oksüdatiivse stressi kui ka vananemisega kaasneva üldise antioksüdantse võime langusega.

Ohutus ja annustamise kaalutlused

Alfa-lipoehape on uuritud annustes üldiselt hästi talutav. Suukaudseid annuseid kuni 1200 mg päevas on uuringutes ohutult kasutatud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks optilise neuriidi uuringus anti 1200 mg/päevas 6 nädala jooksul hea vastavuse ja ilma tõsiste kõrvaltoimeteta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samuti ei teatatud glaukoomi toidulisandi uuringus (kombineerides ALA-d teiste toitainetega) 6 kuu jooksul raviga seotud kõrvaltoimetest (www.sciencedirect.com). ALA tavalised kerged kõrvaltoimed võivad hõlmata seedetrakti ärritust või nahalöövet, kuid need on harvad.

Ainulaadne ohutusprobleem on hüpoglükeemia risk. Glükoosi omastamist suurendades võib ALA alandada veresuhkrut. Harvemini on ALA-d seostatud insuliini autoimmuun sündroomiga (IAS) vastuvõtlikel inimestel. IAS on seisund, kus autoantikehad seonduvad insuliiniga, põhjustades kõikuvat hüpoglükeemiat. Mitmed haigusjuhtude kirjeldused (peamiselt Ida-Aasiast) kirjeldavad patsiente, kellel tekkisid rasked hüpoglükeemiad nädalaid pärast ALA toidulisandite alustamist, kõrgete insuliini antikehade tiitritega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need patsiendid kandsid sageli HLA-DR4 alleele ja taastusid pärast ALA lõpetamist. Tervishoiuasutused märgivad seda haruldast, kuid tõsist reaktsiooni: ALA võib geneetiliselt eelsoodumusega inimestel indutseerida insuliini autoimmuunset hüpoglükeemiat (www.canada.ca). Seetõttu tuleb teatud etnilise päritoluga (nt Aasia päritolu) patsiente või teadaolevate autoimmuunhaigustega patsiente ALA võtmise korral hoolikalt jälgida. Diabeediga patsiendid peaksid eriti tähelepanu pöörama madalale veresuhkrule, eriti kui nad saavad hüpoglükeemilist ravi. Üldiselt on need sündmused haruldased, kuid teadlikkus on oluline.

Annustamine kliinilistes kontekstides varieerub tavaliselt 300 mg-st 1200 mg-ni päevas. Diabeetilise neuropaatia korral on tavaline ja näib olevat efektiivne 600 mg/päevas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Uuringutes on uuritud kuni 1800 mg/päevas, kusjuures on täheldatud mõningast annusest sõltuvat kasu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Neuroprotektsiooni jaoks eelistavad paljud uurijad suukaudselt 600–1200 mg/päevas. ALA R-enantiomeer (aktiivne vorm) on saadaval mõnedes toidulisandites, kuid enamikus kliinilistes uuringutes kasutatakse ratseemilist ALA-d. Arvestades selle lühikest poolväärtusaega, jagavad mõned eksperdid suuremaid annuseid (nt 600 mg kaks korda päevas). Glaukoomi jaoks ei ole optimaalset annustamist kindlaks määratud, kuid analoogia põhjal neuropaatia- ja neuroprotektsiooniuuringutega tundub 600–1200 mg päevas mõistlik, kui see on hästi talutav (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pikaajalist kasutamist üle mõne kuu ei ole glaukoomihaigetel hästi uuritud.

Kokkuvõttes on ALA ohutusprofiil soodne. See on Euroopas heaks kiidetud diabeetilise neuropaatia raviks ja seda on kasutatud pikaajaliselt minimaalsete probleemidega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Peale harva esineva hüpoglükeemia ei ole teada mingeid olulisi toksilisusi. Nagu alati, peaksid neeru- või maksahaigusega patsiendid olema ettevaatlikud ja konsulteerima arstiga enne suure annusega antioksüdantravi.

Kokkuvõte

Alfa-lipoehape on mitmekülgne antioksüdantne ühend, millel on paljutõotav neurovaskulaarne toetav potentsiaal glaukoomi korral. Prekliinilised uuringud näitavad, et ALA vähendab oluliselt võrkkesta oksüdatiivset kahjustust, säilitab võrkkesta ganglionirakke ja parandab neuronaalset transporti glaukoomimudelites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samuti taastab see diabeetilistes mudelites endoteeli funktsiooni ja lämmastikoksiidi signaaliülekande (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), viidates kasule nägemisnärvi perfusioonile. ALA sünergia teiste antioksüdantidega (C-/E-vitamiinid, DHA) võib veelgi võimendada selle kaitsvaid toimeid (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Lisaks viitab ALA tõestatud efektiivsus diabeetilise neuropaatia korral ja selle osalus vananemisradades (Nrf2 ja glutatiooni kaudu) laiahaardelistele neuroprotektiivsetele rollidele (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kuid kliinilised andmed glaukoomihaigetel on napid. Piiratud inimkatsetes, kus kasutati ALA-d sisaldavaid toidulisandeid, on teatatud stabiilsest silma seisundist ja heast talutavusest (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuid puuduvad veel veenvad tõendid nägemisvälja kadu aeglustumise või struktuurilise paranemise kohta. Arvestades selle suurepärast ohutusprofiili (välja arvatud haruldane hüpoglükeemia eelsoodumusega inimestel) ja teoreetilist põhjendust, võiks ALA-d kaaluda glaukoomi korral täiendava ravina. Tulevased randomiseeritud uuringud on vajalikud, et kindlaks teha, kas ALA tegelikult aeglustab glaukoomi progresseerumist või täiendab standardseid ravimeetodeid. Seni peaksid patsiendid ja arstid kaaluma ALA potentsiaalset antioksüdantset kasu selle minimaalsete riskidega, eriti neil, kellel on hüpoglükeemia oht (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.canada.ca).