Acid Alpha-Lipoic trong Bệnh Glaucoma: Một Chiến Lược Chống Oxy Hóa Mạch Máu Thần Kinh

Glaucoma là một bệnh thần kinh thị giác tiến triển mà trong đó áp lực nội nhãn tăng cao, suy giảm mạch máu và stress oxy hóa góp phần gây tổn thương tế bào hạch võng mạc (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Trong bệnh glaucoma, các loại oxy phản ứng (ROS) dư thừa và hệ thống phòng thủ chống oxy hóa suy giảm dẫn đến quá trình oxy hóa DNA, protein và lipid ở võng mạc và dây thần kinh thị giác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, việc tăng cường hệ thống chống oxy hóa là một mối quan tâm lớn. Acid Alpha-lipoic (ALA) là một chất chống oxy hóa mạnh mẽ, tự nhiên, có khả năng điều hòa cân bằng oxy hóa khử và hỗ trợ sức khỏe mạch máu thần kinh. Nó đã được chú ý vì những tác dụng của nó trong các bệnh thoái hóa thần kinh và mạch máu, bao gồm bệnh thần kinh do tiểu đường và các rối loạn liên quan đến tuổi tác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ở đây, chúng tôi xem xét các bằng chứng cho thấy ALA có thể giảm stress oxy hóa, cải thiện chức năng nội mô và bảo vệ cấu trúc dây thần kinh thị giác, dựa trên các mô hình glaucoma ở động vật, dữ liệu ở người và những hiểu biết từ nghiên cứu về bệnh tiểu đường và lão hóa.

Cơ Chế Tác Động Chống Oxy Hóa của Acid Alpha-Lipoic

Acid Alpha-lipoic (ALA), còn được gọi là acid thioctic, là một acid béo chứa lưu huỳnh mạch ngắn được tổng hợp trong ty thể. Ở dạng khử (acid dihydrolipoic), nó quét sạch ROS và các loại nitơ phản ứng, sửa chữa các lipid và protein bị oxy hóa, và tái tạo các chất chống oxy hóa nội sinh như glutathione và vitamin C/E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA độc đáo ở chỗ vừa tan trong chất béo vừa tan trong nước, cho phép nó phân bố rộng rãi trong các mô và ngăn tế bào. Nó cũng đóng vai trò là đồng yếu tố trong quá trình chuyển hóa năng lượng của ty thể, hỗ trợ sản xuất ATP trong các tế bào có nhu cầu cao như tế bào thần kinh. Cùng với nhau, những đặc tính này cho thấy ALA có thể củng cố hệ thống phòng thủ chống oxy hóa của võng mạc đang lão hóa và giảm thiểu tổn thương oxy hóa do glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Đáng chú ý, ALA tương tác với các con đường lão hóa quan trọng. Một nghiên cứu kinh điển cho thấy sự suy giảm liên quan đến tuổi tác của chất điều hòa chống oxy hóa Nrf2 và quá trình tổng hợp glutathione trong gan chuột đã được đảo ngược bằng cách dùng ALA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA làm tăng Nrf2 trong nhân và biểu hiện các enzyme tổng hợp glutathione ở động vật già, khôi phục cân bằng oxy hóa khử (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nói rộng hơn, mức độ ALA giảm theo tuổi tác, và việc bổ sung đã chứng minh lợi ích trong các mô hình rối loạn liên quan đến tuổi tác (ví dụ: bệnh Parkinson và Alzheimer) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Do đó, ALA có thể chống lại các bệnh lý oxy hóa phổ biến ở người già và bệnh glaucoma.

Bảo Vệ Thần Kinh và Tế Bào Hạch Võng Mạc

Các mô hình động vật về glaucoma và tổn thương dây thần kinh thị giác cung cấp bằng chứng trực tiếp rằng ALA hỗ trợ sức khỏe RGC. Ở chuột DBA/2J (một mô hình glaucoma di truyền), ALA trong chế độ ăn uống đã bảo vệ đáng kể chống lại sự mất RGC do glaucoma. Những con chuột được cho ALA (dù là phòng ngừa hay sau khi bệnh glaucoma khởi phát) cho thấy nhiều RGC sống sót hơn và vận chuyển sợi trục được bảo tồn so với nhóm đối chứng không được điều trị (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chế độ ăn ALA cũng làm tăng biểu hiện gen/protein chống oxy hóa và giảm các dấu hiệu oxy hóa lipid, nitrat hóa protein và oxy hóa DNA ở võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tóm lại, ALA đã làm chậm sự tiến triển của glaucoma ở chuột bằng cách tăng cường hệ thống phòng thủ chống oxy hóa và trực tiếp bảo vệ RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Trong một mô hình nghiền dây thần kinh thị giác ở chuột (một tổn thương cấp tính mô phỏng các khía cạnh của glaucoma), tiêm ALA dự phòng làm tăng tỷ lệ sống sót của RGC lên 39% (so với ~28% khi được tiêm sau tổn thương) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chuột được điều trị ALA có số lượng RGC cao hơn đáng kể và sự tăng biểu hiện các yếu tố bảo vệ thần kinh (thụ thể erythropoietin và neurotrophin-4/5) trong võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những phát hiện này nhấn mạnh hiệu quả bảo vệ thần kinh của ALA đối với tổn thương dây thần kinh thị giác: nó thúc đẩy sự sống sót của RGC và có thể kích hoạt các con đường sửa chữa nội sinh.

#### Hiệp Đồng với Các Chất Chống Oxy Hóa Khác

ALA không hoạt động đơn lẻ; nó hiệp đồng với vitamin và các chất chống oxy hóa khác. Nó có thể tái tạo vitamin C và glutathione bị oxy hóa, tăng cường mạng lưới chống oxy hóa tổng thể (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các thí nghiệm, việc dùng ALA cùng với vitamin E cho thấy giảm các dấu hiệu oxy hóa lớn hơn so với dùng riêng lẻ từng chất (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu trên động vật kết hợp ALA với vitamin C và E (cùng với điều trị insulin) cho thấy bảo vệ tính toàn vẹn lipid não trong các mô hình tiểu đường (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Riêng đối với glaucoma, một thử nghiệm kéo dài 6 tháng đã cho bệnh nhân sử dụng một chất bổ sung chứa R-ALA cùng với vitamin C/E, lutein, zeaxanthin, kẽm, đồng và DHA (một acid béo omega-3). Chế độ này đã làm tăng đáng kể khả năng chống oxy hóa toàn thân (tình trạng chống oxy hóa tổng thể cao hơn) và giảm peroxit lipid, ổn định các thông số sức khỏe mắt ở bệnh nhân glaucoma mà không gây ra tác dụng phụ (www.sciencedirect.com). Bệnh nhân báo cáo chức năng nước mắt được cải thiện và ít triệu chứng khô mắt hơn, cho thấy ALA + các chất chống oxy hóa đi kèm cũng có thể mang lại lợi ích cho bề mặt nhãn cầu (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com).

Các acid béo Omega-3 cũng có thể bổ sung cho ALA. Một số nhóm nghiên cứu lưu ý rằng bệnh nhân glaucoma có mức DHA huyết tương thấp hơn, và việc bổ sung DHA cộng với vitamin đã cải thiện các chỉ số thị trường (www.sciencedirect.com). Tổng hợp lại, những dữ liệu này ngụ ý rằng các chiến lược chống oxy hóa đa thành phần—kết hợp ALA với vitamin E/C hoặc omega-3—có thể tăng cường khả năng bảo vệ võng mạc mạch máu thần kinh (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Tác Dụng lên Nội Mô và Mạch Máu

Sự rối loạn điều hòa mạch máu và lưu lượng máu đến dây thần kinh thị giác kém là những yếu tố quan trọng trong bệnh glaucoma. Các tác động bảo vệ mạch máu của ALA do đó có thể hỗ trợ sức khỏe dây thần kinh thị giác. Trong các mô hình bệnh tiểu đường và chuyển hóa, ALA khôi phục chức năng nội mô. Ví dụ, chuột mắc tiểu đường lớn tuổi được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo phát triển thiếu hụt nitric oxide (NO) và rối loạn chức năng nội mô, nhưng việc điều trị ALA đã “hoàn toàn đảo ngược” sự gia tăng các dấu hiệu tổn thương oxy hóa (malondialdehyde, nitrotyrosine) và cải thiện rối loạn chức năng mạch máu và microalbumin niệu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cơ chế liên quan đến việc tái kết hợp synthase nitric oxide nội mô (eNOS) và tăng khả năng sinh học của NO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, ở chuột bị thiếu oxy gián đoạn mãn tính (một mô hình ngưng thở khi ngủ và stress mạch máu), ALA trong chế độ ăn uống (0.2% w/w) đã đảo ngược rối loạn chức năng nội mô và ngăn chặn sự tách rời eNOS (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA đã giảm stress oxy hóa toàn thân và viêm ở những động vật đó, bảo tồn tín hiệu NO (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Theo đó, trong mắt, ALA có thể cải thiện lưu lượng máu mắt và sức khỏe mao mạch. Trên thực tế, cải thiện vi tuần hoàn là một trong những cơ chế được đề xuất cho lợi ích của ALA trong bệnh thần kinh do tiểu đường (nơi các mạch máu thần kinh nhỏ bị tổn thương) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Những tác động mạch máu này có thể giúp duy trì việc cung cấp chất dinh dưỡng và oxy cho dây thần kinh thị giác, làm chậm thêm tổn thương do glaucoma. Mặc dù thiếu các nghiên cứu trực tiếp về tưới máu mắt trong bệnh glaucoma, nhưng sự hiệp đồng giãn mạch và chống oxy hóa đã biết của ALA cho thấy một vai trò bảo vệ mạch máu thần kinh liên quan đến bệnh glaucoma.

Mô Hình Động Vật so với Dữ Liệu trên Người

Dữ liệu trên động vật ủng hộ mạnh mẽ vai trò bảo vệ thần kinh của ALA trong các tình trạng giống glaucoma. Như đã lưu ý, liệu pháp chống oxy hóa mãn tính với ALA ở chuột mô hình glaucoma đã làm tăng tỷ lệ sống sót của RGC và giảm stress oxy hóa võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các mô hình tổn thương cấp tính, ALA đã bảo tồn đáng kể số lượng RGC sau khi dây thần kinh thị giác bị nghiền nát (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những kết quả cấu trúc này cho thấy khả năng làm chậm sự tiến triển của tổn thương ở cấp độ tế bào.

Ở người, bằng chứng còn hạn chế hơn nhiều. Không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên quy mô lớn nào đã kiểm tra ALA đặc biệt cho sự tiến triển thị trường glaucoma hoặc cấu trúc dây thần kinh thị giác. Một nghiên cứu nhãn mở đã cho bệnh nhân glaucoma sử dụng một chất bổ sung chứa ALA (như trên) trong 6 tháng và nhận thấy các chỉ số mắt ổn định với các dấu hiệu stress oxy hóa được cải thiện (www.sciencedirect.com). Thị trường không được báo cáo cụ thể, nhưng các tác giả lưu ý sự “ổn định” các thông số glaucoma (www.sciencedirect.com). Về cơ bản, không có sự xấu đi của bệnh trong vòng 6 tháng (trái với mong đợi trong bệnh glaucoma tiến triển), và không có tác dụng phụ nào được ghi nhận (www.sciencedirect.com).

Một thử nghiệm liên quan khác trên người đã nghiên cứu viêm thần kinh thị giác cấp tính (ở bệnh nhân đa xơ cứng) với liều ALA đường uống cao (1200 mg hàng ngày trong 6 tuần) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong thử nghiệm có kiểm soát đó, ALA an toàn và dung nạp tốt, nhưng nghiên cứu không đủ mạnh để chứng minh khả năng bảo vệ thần kinh và không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về độ mỏng của lớp sợi thần kinh võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Đáng chú ý, ngay cả khi dùng ALA, RNFL của mắt bị ảnh hưởng vẫn mỏng từ ~108 µm xuống ~79 µm trong 24 tuần (tương đương với giả dược) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Hiện tại, không có bằng chứng nào cho thấy ALA có thể tái tạo thị trường hoặc đảo ngược tổn thương dây thần kinh thị giác ở bệnh nhân glaucoma. Hầu hết sự ủng hộ cho việc sử dụng nó dựa trên sự tương tự với các tình trạng thoái hóa thần kinh khác. Tuy nhiên, việc không có tác dụng phụ trong các nghiên cứu trên người (và việc sử dụng lâu dài trong các rối loạn chuyển hóa) là điều đáng khích lệ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Cần có các thử nghiệm glaucoma được thiết kế tốt để xác nhận bất kỳ lợi ích nào đối với chức năng thị giác hoặc bảo tồn cấu trúc ở bệnh nhân.

Mối Liên Hệ với Bệnh Thần Kinh Do Tiểu Đường và Lão Hóa

Acid Alpha-lipoic được nghiên cứu kỹ lưỡng trong bệnh thần kinh cảm giác vận động do tiểu đường, một tình trạng có chung stress oxy hóa và chuyển hóa với bệnh glaucoma. Nhiều thử nghiệm và phân tích tổng hợp cho thấy ALA (thường là 600–1200 mg/ngày) cải thiện các triệu chứng thần kinh và chức năng thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ví dụ, một phân tích tổng hợp lớn về ALA đường uống trong bệnh thần kinh do tiểu đường đã báo cáo giảm đáng kể điểm đau và các than phiền về cảm giác (phụ thuộc liều lượng), có lẽ thông qua việc tăng tốc sử dụng glucose và cải thiện vi tuần hoàn (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA tiêm tĩnh mạch (600–1200 mg) cũng đã được chứng minh nhiều lần là làm tăng tốc độ phục hồi dẫn truyền thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những kết quả này làm nổi bật vai trò của ALA trong việc tăng cường sức khỏe thần kinh trong bệnh chuyển hóa. Các cơ chế (giảm stress oxy hóa, cải thiện lưu lượng máu) tương tự trực tiếp với những gì cần thiết trong bệnh glaucoma, do đó tài liệu về bệnh thần kinh củng cố ALA như một tác nhân bảo vệ thần kinh.

Từ góc độ lão hóa, ALA được coi là một chất chống oxy hóa bảo vệ tuổi thọ. Như đã lưu ý, ALA nội bào giảm theo tuổi tác, khiến các tế bào dễ bị tổn thương do oxy hóa hơn (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Việc bổ sung đã được đề xuất để cải thiện sự suy giảm liên quan đến tuổi tác. Trên thực tế, bằng cách tăng cường Nrf2 và đảo ngược sự mất glutathione liên quan đến tuổi tác, ALA chống lại một dấu hiệu kinh điển của lão hóa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều trị ALA mãn tính trong các mô hình động vật già cũng đã được liên kết với việc cải thiện chức năng nhận thức và võng mạc (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mối liên hệ này cho thấy rằng ở bệnh nhân glaucoma cao tuổi, ALA có thể giải quyết cả stress oxy hóa đặc hiệu của bệnh và sự suy giảm chung về khả năng chống oxy hóa đi kèm với lão hóa.

Lưu Ý về An Toàn và Liều Lượng

Acid Alpha-lipoic thường được dung nạp tốt ở các liều đã nghiên cứu. Liều uống lên đến 1200 mg hàng ngày đã được sử dụng an toàn trong các thử nghiệm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ví dụ, nghiên cứu về viêm thần kinh thị giác đã cho 1200 mg/ngày trong 6 tuần với sự tuân thủ tốt và không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, thử nghiệm bổ sung cho bệnh glaucoma (kết hợp ALA với các chất dinh dưỡng khác) không báo cáo tác dụng phụ liên quan đến điều trị trong 6 tháng (www.sciencedirect.com). Các tác dụng phụ nhẹ phổ biến của ALA có thể bao gồm rối loạn tiêu hóa hoặc phát ban da, nhưng những điều này không thường xuyên.

Một vấn đề an toàn đặc biệt là nguy cơ hạ đường huyết. Bằng cách tăng cường hấp thu glucose, ALA có thể làm giảm lượng đường trong máu. Hiếm khi hơn, ALA đã được liên kết với hội chứng tự miễn insulin (IAS) ở những cá nhân nhạy cảm. IAS là một tình trạng trong đó các kháng thể tự miễn liên kết với insulin, gây ra tình trạng hạ đường huyết dao động. Nhiều báo cáo trường hợp (chủ yếu từ Đông Á) mô tả bệnh nhân bị hạ đường huyết nghiêm trọng vài tuần sau khi bắt đầu bổ sung ALA, với nồng độ kháng thể insulin cao (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những bệnh nhân này thường mang allele HLA-DR4 và hồi phục sau khi ngừng ALA. Các cơ quan y tế lưu ý phản ứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng này: ALA có thể gây hạ đường huyết tự miễn do insulin ở những người có khuynh hướng di truyền (www.canada.ca). Do đó, bệnh nhân thuộc một số dân tộc nhất định (ví dụ: gốc Á) hoặc những người có bệnh tự miễn đã biết nên được theo dõi chặt chẽ nếu dùng ALA. Bệnh nhân tiểu đường đặc biệt nên để ý các dấu hiệu hạ đường huyết, đặc biệt nếu đang điều trị hạ đường huyết. Nhìn chung, những sự kiện này không phổ biến, nhưng nhận thức là quan trọng.

Liều lượng trong các bối cảnh lâm sàng thường dao động từ 300 mg đến 1200 mg mỗi ngày. Trong bệnh thần kinh do tiểu đường, 600 mg/ngày là phổ biến và có vẻ hiệu quả (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Các thử nghiệm đã nghiên cứu lên đến 1800 mg/ngày, với một số lợi ích phụ thuộc liều lượng (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Để bảo vệ thần kinh, nhiều nhà nghiên cứu ủng hộ 600–1200 mg/ngày đường uống. Dạng đồng phân R của ALA (dạng hoạt động) có sẵn trong một số chất bổ sung, nhưng hầu hết các nghiên cứu lâm sàng sử dụng ALA racemic. Với thời gian bán hủy ngắn, một số chuyên gia chia liều cao hơn (ví dụ: 600 mg hai lần mỗi ngày). Không có liều tối ưu nào được thiết lập cho bệnh glaucoma, nhưng theo sự tương tự với các thử nghiệm về bệnh thần kinh và bảo vệ thần kinh, 600–1200 mg hàng ngày có vẻ hợp lý nếu được dung nạp tốt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Việc sử dụng lâu dài hơn vài tháng chưa được nghiên cứu kỹ ở bệnh nhân glaucoma.

Tóm lại, hồ sơ an toàn của ALA là thuận lợi. Nó được chấp thuận ở châu Âu để điều trị bệnh thần kinh do tiểu đường và đã được sử dụng lâu dài với các vấn đề tối thiểu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ngoài trường hợp hạ đường huyết hiếm gặp, không có độc tính lớn nào được biết đến. Như mọi khi, bệnh nhân có bệnh thận hoặc gan nên thận trọng và tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi điều trị bằng liệu pháp chống oxy hóa liều cao.

Kết Luận

Acid Alpha-lipoic là một hợp chất chống oxy hóa đa năng với tiềm năng hỗ trợ mạch máu thần kinh đầy hứa hẹn trong bệnh glaucoma. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy ALA làm giảm đáng kể tổn thương oxy hóa võng mạc, bảo tồn các tế bào hạch võng mạc và cải thiện vận chuyển thần kinh trong các mô hình glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nó cũng khôi phục chức năng nội mô và tín hiệu nitric oxide trong các mô hình tiểu đường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), cho thấy lợi ích cho tưới máu dây thần kinh thị giác. Sự hiệp đồng của ALA với các chất chống oxy hóa khác (vitamin C/E, DHA) có thể khuếch đại thêm tác dụng bảo vệ của nó (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Hơn nữa, hiệu quả đã được chứng minh của ALA trong bệnh thần kinh do tiểu đường và sự tham gia của nó vào các con đường lão hóa (thông qua Nrf2 và glutathione) gợi ý vai trò bảo vệ thần kinh rộng lớn (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng trên bệnh nhân glaucoma còn ít. Các thử nghiệm hạn chế trên người sử dụng các chất bổ sung chứa ALA báo cáo tình trạng mắt ổn định và khả năng dung nạp tốt (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nhưng chưa có bằng chứng dứt khoát nào cho thấy làm chậm mất thị trường hoặc cải thiện cấu trúc. Với hồ sơ an toàn tuyệt vời của nó (ngoài trường hợp hạ đường huyết hiếm gặp ở những cá nhân có khuynh hướng di truyền) và cơ sở lý luận khoa học, ALA có thể được xem xét là một liệu pháp bổ trợ trong bệnh glaucoma. Cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên trong tương lai để xác định liệu ALA có thực sự làm chậm sự tiến triển của glaucoma hoặc tăng cường các phương pháp điều trị tiêu chuẩn hay không. Cho đến lúc đó, bệnh nhân và bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc những lợi ích chống oxy hóa tiềm năng của ALA so với những rủi ro tối thiểu của nó, đặc biệt ở những người có nguy cơ hạ đường huyết (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.canada.ca).