青光眼中的α-硫辛酸：一种神经血管抗氧化策略

青光眼是一种进行性视神经病变，其中眼内压升高、血管功能不全和氧化应激导致视网膜神经节细胞（RGC）损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). 在青光眼中，过量的活性氧（ROS）和受损的抗氧化防御导致视网膜和视神经中的DNA、蛋白质和脂质氧化 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 因此，增强抗氧化系统备受关注。α-硫辛酸（ALA）是一种有效的天然抗氧化剂，可以调节氧化还原平衡并支持神经血管健康。它因其在神经退行性疾病和血管疾病（包括糖尿病神经病变和年龄相关疾病）中的作用而受到关注 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 本文回顾了ALA可能减少氧化应激、改善内皮功能和保护视神经结构的证据，这些证据来源于青光眼动物模型、人类数据以及糖尿病和衰老研究的见解。

α-硫辛酸作为抗氧化剂的机制

α-硫辛酸（ALA），也称为硫辛酸，是一种在线粒体中合成的短链含硫脂肪酸。在其还原形式（二氢硫辛酸）下，它清除活性氧和活性氮，修复氧化的脂质和蛋白质，并再生谷胱甘肽和维生素C/E等内源性抗氧化剂 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA的独特之处在于它既脂溶又水溶，使其能够广泛分布于组织和细胞区室。它还在线粒体能量代谢中作为辅因子，支持神经元等高需求细胞的ATP生成。这些特性共同表明ALA可以增强老化视网膜的抗氧化防御并减轻青光眼性氧化损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

值得注意的是，ALA与关键的衰老途径相互作用。一项经典研究表明，ALA给药可逆转大鼠肝脏中与年龄相关的抗氧化调节剂Nrf2和谷胱甘肽合成的下降 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA增加了老年动物核Nrf2和谷胱甘肽合成酶的表达，恢复了氧化还原平衡 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 更广泛地说，ALA水平随年龄增长而下降，补充ALA在年龄相关疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）模型中已显示出益处 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 因此，ALA可以对抗衰老和青光眼常见的氧化病理。

神经保护和视网膜神经节细胞

青光眼和视神经损伤的动物模型提供了ALA支持RGC健康的直接证据。在DBA/2J小鼠（一种遗传性青光眼模型）中，膳食ALA显著保护了青光眼性RGC损失。接受ALA的小鼠（无论是在预防性还是在青光眼发作后给药）比未经治疗的对照组表现出更多的存活RGC和维持的轴突运输 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA饮食还上调了抗氧化基因/蛋白质表达，并减少了视网膜脂质过氧化、蛋白质硝化和DNA氧化的标志物 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 简而言之，ALA通过增强抗氧化防御和直接保护RGC，减缓了小鼠的青光眼进展 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

在大鼠视神经挤压模型（一种模拟青光眼某些方面的急性损伤）中，预防性ALA注射使RGC存活率增加了39%（而损伤后给药约为28%） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 接受ALA治疗的大鼠在视网膜中具有显著更高的RGC数量和神经保护因子（促红细胞生成素受体和神经营养因子-4/5）的上调 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 这些发现强调了ALA对视神经损伤的神经保护功效：它促进RGC存活并可能激活内源性修复途径。

#### 与其他抗氧化剂的协同作用

ALA并非单独作用；它与维生素和其他抗氧化剂协同作用。它可以再生氧化的维生素C和谷胱甘肽，增强整体抗氧化网络 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 在实验环境中，ALA与维生素E共同给药比单独使用任何一种都能更大幅度地减少氧化标志物 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 结合ALA与维生素C和E（加胰岛素治疗）的动物研究表明，在糖尿病模型中保护了脑脂质完整性 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 针对青光眼，一项为期6个月的试验给患者服用了含有R-ALA以及维生素C/E、叶黄素、玉米黄质、锌、铜和DHA（一种omega-3脂肪酸）的补充剂。该方案显著提高了全身抗氧化能力（更高的总抗氧化状态），并减少了脂质过氧化物，稳定了青光眼患者的眼部健康参数，且无不良反应 (www.sciencedirect.com). 患者报告泪液功能改善和干眼症状减少，这表明ALA+协同抗氧化剂也能有益于眼表 (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com).

Omega-3脂肪酸也可能与ALA互补。几个研究小组指出，青光眼患者的血浆DHA水平较低，补充DHA加维生素可改善视野指数 (www.sciencedirect.com). 综合来看，这些数据表明，多成分抗氧化策略——将ALA与维生素E/C或omega-3s结合——可以为神经血管视网膜提供附加保护 (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

内皮和血管效应

血管失调和视神经灌注不良在青光眼中很重要。因此，ALA的血管保护作用可能支持视神经健康。在糖尿病和代谢疾病模型中，ALA恢复内皮功能。例如，喂食高脂肪饮食的老年糖尿病大鼠会产生一氧化氮（NO）缺乏和内皮功能障碍，但ALA治疗“完全逆转”了氧化损伤标志物（丙二醛、硝基酪氨酸）的升高，并改善了血管功能障碍和微量白蛋白尿 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 其机制涉及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的重偶联和NO生物利用度的增加 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 同样，在接受慢性间歇性缺氧（睡眠呼吸暂停和血管应激模型）的小鼠中，膳食ALA（0.2% w/w）逆转了内皮功能障碍并阻止了eNOS解偶联 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA降低了这些动物的全身氧化应激和炎症，维持了NO信号传导 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

类比而言，在眼睛中，ALA可以改善眼部血流和毛细血管健康。事实上，改善微循环是ALA在糖尿病神经病变中（小神经血管受损）发挥益处的一种推测机制 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 这些血管效应可能有助于维持视神经对营养和氧气的输送，进一步减缓青光眼性损伤。尽管缺乏关于青光眼眼部灌注的直接研究，但ALA已知的血管舒张和抗氧化协同作用表明其在青光眼中具有神经血管保护作用。

动物模型与人类数据

动物数据强烈支持ALA在青光眼样病症中的神经保护作用。如前所述，在青光眼模型小鼠中，ALA的长期抗氧化治疗增加了RGC存活率并减少了视网膜氧化应激 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 在急性损伤模型中，ALA在视神经挤压后显著保护了RGC数量 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 这些结构性结果表明其具有在细胞水平减缓损伤进展的能力。

在人类中，证据则更为有限。尚无大型随机临床试验专门测试ALA对青光眼视野进展或视神经结构的影响。一项开放标签研究给青光眼患者服用含ALA的补充剂（如上所述）6个月，发现眼部测量结果稳定，氧化应激标志物有所改善 (www.sciencedirect.com). 视觉视野未具体报告，但作者指出青光眼参数“稳定” (www.sciencedirect.com). 实质上，在6个月内疾病没有恶化（与进行性青光眼的预期相反），也没有发现副作用 (www.sciencedirect.com).

另一项相关的人类试验研究了急性视神经炎（多发性硬化症患者），使用了高剂量口服ALA（每日1200毫克，持续6周） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 在该对照试验中，ALA安全且耐受性良好，但研究的效力不足以证明神经保护作用，且未发现视网膜神经纤维层变薄的显著差异 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 值得注意的是，即使使用ALA，受影响的眼睛的RNFL在24周内从约108微米变薄到约79微米（与安慰剂相当） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

目前，没有证据表明ALA可以再生视野或逆转青光眼患者的视神经损伤。其使用的大部分支持都基于对其他神经退行性疾病的类比。尽管如此，人类研究中缺乏不良反应（及其在代谢紊乱中的长期使用）令人鼓舞 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). 需要精心设计的青光眼试验来证实ALA对患者视觉功能或结构保存的任何益处。

与糖尿病神经病变和衰老的关系

α-硫辛酸在糖尿病感觉运动神经病变中得到了充分研究，该病症与青光眼共享氧化和代谢应激。多项试验和荟萃分析表明，ALA（通常每日600-1200毫克）可改善神经病变症状和神经功能 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 例如，一项关于口服ALA治疗糖尿病神经病变的大型荟萃分析报告称，疼痛评分和感觉主诉显著降低（呈剂量依赖性），这可能是通过加速葡萄糖利用和改善微循环来实现的 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 静脉注射ALA（600-1200毫克）也反复证明可以加速神经传导恢复 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 这些结果突出了ALA在代谢疾病中增强神经健康的作用。其机制（减少氧化应激，改善血流）与青光眼所需机制直接类似，因此神经病变文献进一步证实ALA是一种神经保护剂。

从衰老视角来看，ALA被认为是一种延缓衰老的抗氧化剂。如前所述，细胞内ALA随年龄增长而下降，使细胞更容易受到氧化损伤 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 补充ALA已被提出可以改善与年龄相关的衰退。事实上，通过提升Nrf2和逆转与年龄相关的谷胱甘肽流失，ALA对抗了经典的衰老标志 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 在老年动物模型中，长期ALA治疗也与改善认知和视网膜功能相关 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 这种联系表明，在老年青光眼患者中，ALA可能同时解决疾病特异性氧化应激和随衰老而来的抗氧化能力普遍下降。

安全性和剂量考量

α-硫辛酸在研究的剂量下通常耐受性良好。每日口服剂量高达1200毫克在试验中已安全使用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 例如，视神经炎研究给予1200毫克/天，持续6周，依从性良好，无严重不良事件 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 同样，青光眼补充剂试验（ALA与其他营养素结合）报告在6个月内无治疗相关副作用 (www.sciencedirect.com). ALA常见的轻微副作用可能包括胃肠道不适或皮疹，但这些并不常见。

一个独特的安全问题是低血糖风险。通过增强葡萄糖摄取，ALA可以降低血糖。更罕见的是，ALA在易感个体中与胰岛素自身免疫综合征（IAS）相关。IAS是一种自身抗体结合胰岛素，导致血糖波动性低血糖的病症。多项病例报告（主要来自东亚）描述患者在开始服用ALA补充剂数周后出现严重低血糖，伴有高胰岛素抗体滴度 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 这些患者通常携带HLA-DR4等位基因，并在停用ALA后康复。卫生当局指出这种罕见但严重的反应：ALA可能在有遗传 predisposed 的人中诱发胰岛素自身免疫性低血糖 (www.canada.ca). 因此，某些族裔（如亚洲血统）或已知自身免疫疾病的患者在服用ALA时应密切监测。糖尿病患者尤其应注意低血糖，特别是如果正在接受降糖治疗。总的来说，这些事件不常见，但了解其风险很重要。

剂量在临床环境中通常为每日300毫克至1200毫克。在糖尿病神经病变中，每日600毫克是常见的，并且似乎有效 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 试验已探索高达1800毫克/天，并显示出一些剂量依赖性益处 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 对于神经保护，许多研究人员倾向于每日口服600-1200毫克。ALA的R-对映异构体（活性形式）在某些补充剂中可用，但大多数临床研究使用外消旋ALA。鉴于其半衰期短，一些专家建议分次服用较高剂量（例如每日两次600毫克）。尚无确定的青光眼最佳剂量，但类比神经病变和神经保护试验，如果耐受良好，每日600-1200毫克似乎是合理的 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 在青光眼患者中，长期使用（超过几个月）尚未得到充分研究。

总而言之，ALA的安全性良好。它在欧洲被批准用于糖尿病神经病变，并已长期使用，问题极少 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 除罕见的低血糖外，未发现重大毒性。一如既往，患有肾脏或肝脏疾病的患者在进行高剂量抗氧化治疗前应谨慎并咨询医生。

结论

α-硫辛酸是一种多功能抗氧化化合物，在青光眼中具有有前景的神经血管支持潜力。临床前研究表明，ALA显著减少视网膜氧化损伤，保护视网膜神经节细胞，并改善青光眼模型中的神经元运输 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 它还在糖尿病模型中恢复内皮功能和一氧化氮信号传导 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)，表明对视神经灌注有益。ALA与其他抗氧化剂（维生素C/E、DHA）的协同作用可能进一步放大其保护作用 (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 此外，ALA在糖尿病神经病变中已证实的疗效及其对衰老途径（通过Nrf2和谷胱甘肽）的参与，预示着其广泛的神经保护作用 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

然而，青光眼患者的临床数据稀缺。有限的人类试验使用含ALA的补充剂报告眼部状况稳定且耐受性良好 (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，但尚无明确证据表明其能减缓视野丧失或改善结构。鉴于其卓越的安全记录（除易感个体中罕见的低血糖外）和理论依据，ALA可被视为青光眼的辅助疗法。未来需要进行随机试验以确定ALA是否能真正减缓青光眼进展或增强标准治疗。在此之前，患者和临床医生应权衡ALA的潜在抗氧化益处与其最小风险，特别是对于有低血糖风险的人群 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.canada.ca).